热点文章张力冠状动脉临界病变的评价

作者：张力（浙江大医院）

冠状动脉临界病变（IntermediateLesion）是指冠状动脉造影显示冠脉管腔直径狭窄在40％-70％之间的病变。这些狭窄并不严重的临界病变，部分相对稳定，部分在短期内出现破裂或进展，治疗上给心脏科医生带来很大的困惑和挑战。在目前的药物洗脱支架时代，冠脉动脉介入术（PercutaneousCoronaryIntervention,PCI）已经成为一种技术成熟、成功率高、并发症发生率低以及远期血管开通率高的治疗方案。然而，PCI术仍然存在一定比例的并发症，再狭窄和支架内血栓的风险依旧难以避免，而且介入治疗费用昂贵，增加患者经济负担。因此，如何有效预测有血运重建风险的冠脉临界病变，具有重要的临床意义，这将有助于我们提前制定降低心血管不良事件风险的治疗策略。

一、临界病变的临床意义

冠状动脉临界病变这一特定阶段在冠心病的发生发展和转归中具有重要的临床意义。既往的回顾性研究显示，发生急性冠脉综合症（AcuteCoronarySyndrome,ACS）的动脉粥样硬化斑块多为冠脉造影轻中度狭窄病变。一项早年的研究表明，约65％的急性心肌梗死患者人发病前的冠脉造影提示冠脉病变仅为中等程度的狭窄，由于斑块破裂诱发急性血栓形成而导致血管急性闭塞。在PRISMPLUS研究中，约例患者发病4天后接受冠脉造影，24％的罪犯血管狭窄小于50％，23％罪犯血管狭窄介于51％-70％。因此，决定ACS的发生不仅仅在于冠脉的狭窄程度和斑块大小，更重要的是斑块的不稳定性参与了急性发病。不稳定性斑块，即易损斑块（VulnerablePlaque）的特征为包括较大的脂质池（占斑块面积40％以上）、薄的纤维帽(65μm)、斑块破裂、斑块内出血、炎性细胞的浸润等。因此，如何对冠脉临界病变和易损斑块进行积极干预，将影响冠心病终点事件的发生，研究此特殊阶段的干预方法对冠心病的防治具有重要意义。

二、临界病变的评价方法

虽然冠脉造影是诊断冠心病的“金标准”，但冠脉造影仅显示血管内腔长轴的二维图像，只能估算管腔的相对狭窄程度，易受投射角度及参考血管的影响。而病变血管多数存在正性重塑现象，只有斑块占据管腔横截面50％以上时，冠脉造影才能发现病变。因此冠脉造影往往高估管腔面积，低估病变范围或狭窄程度。尤其在血管扭曲、成角或重叠时，造影反映正确的狭窄程度和病变的存在有很大的局限性。

目前，评价冠脉临界病变是否能导致心肌缺血的方法包括无创和有创方法。无创方法有活动平板、运动核素等，有创方法包括血管内超声（IntravascularUltrasonography,IVUS）、血流储备分数（FractionalFlowReserve,FFR）和光学相干断层成像（OpticalCoherenceTomography,OCT）等。IVUS能提供冠脉横断面的解剖图像，在鉴别冠脉粥样斑块时有更高的敏感性；FFR能评价临界病变血管的功能，很好地判断临界病变能不能引起心肌缺血；OCT提供了更精确更细致的冠脉解剖信息。此外，最新的研究将冠脉CTA的三维图像以专用的软件根据冠状动脉解剖学信息模拟冠脉血流情况，计算出模拟的FFR值。DeFACTO试验和DISCOVER-FLOW试验证实，该无创性的FFRCT指标与造影时测定的FFR相关性良好，并且提供了那些真正限制血流及增加病人危险性的病变的生理信息。因此FFRCT技术有望在不远的将来成为一个用来识别高度狭窄和确定病变的血流动力学意义的重要工具。

1、血管内超声

血管内超声（IVUS）不受投照位置的影响，能够提供管腔和管壁的横截面图像，精确定量地测定狭窄程度，并能识别造影上所见的临界性病变的狭窄程度和斑块性质，尤其是能清楚显示冠造难以显示的开口处病变和分叉处病变的特征。由于IVUS最大分辨率为μm，对准确识别易损斑块的成分有困难，而且需结合冠脉造影定位斑块。虚拟组织学血管内超声（VirtualHistology-IVUS,VH-IVUS）是IVUS基础上发展的一项新型的斑块分析技术。VH-IVUS以血管内超声为基础，对回声中的频谱信号进行分析，通过识别不同组织的不同回声频率，对斑块的组织成分进行模拟显像，从而对斑块进行更准确地定性及定量分析。VH-IVUS较灰阶IVUS更精确，更易于辨识斑块性质，从而发现易损斑块。PROSPECT研究利用了VH-IVUS技术评估了易损斑块的自然进程，3年的随访发现，11％的冠脉事件来自非罪犯血管的临界病变，临界病变介入治疗和罪犯血管接受再次血运重建率相当ADDINEN.CITE，而最小管腔面积≤4mm2、薄帽纤维粥样斑块和斑块负荷≥70％是临界病变发展为冠脉事件的危险因素。此外，VH-IVUS还能辨识血管不同病变部位的稳定性，据此可选择适当长度的支架，从严重狭窄病变远端稳定的血管段覆盖至严重狭窄病变的近端。

2、光学相干断层成像

光学相干断层成像（OCT）技术基于光学干涉的原理，利用波长nm的近红外光线从组织反射回来的不同光学特征进行组织分析成像。OCT成像速度快，分辨率高达到4-16μm，是目前为止最高分辨率的血管内成像技术。OCT不仅可以清晰显示斑块亚结构，而且精确测量各组分的厚度，识别薄纤维帽斑块，发现浸润的巨噬细胞。在易损斑块的识别中，OCT对病变纤维帽的厚度和脂质核心大小的识别具有重要的临床价值。此外，OCT可清晰分辨血管内膜破裂、溃疡、夹层，并能精确测量破口的面积和深度。第一代的时域OCT（FrequencyDomainOCT,TD-OCT）需堵塞所检查血管的近端，液体冲洗所检查血管的远端以排除红细胞反射，因此患者有发生心肌缺血的风险；第二代的频域OCT（FrequencyDomainOCT,FD-OCT）采用激光作为光源，以更高的帧频率成像，不需要阻断血液，在几秒内可完成整根血管成像，并能在短暂的非封闭的的生理盐水净化之后对长节段的冠状动脉迅速三维成像。

3、冠状动脉血流储备

冠脉在需氧增加、神经体液因素调节或药物作用时，会从静息状态增加到充血状态，这种冠脉血流增加的能力称为冠脉血流储备（CoronaryFlowReserve,CFR）。CFR是充血状态与基础状态下的血流速度之比，当心外膜血管存在限制血流的狭窄病变时，远端的微血管扩张以维持静息状态下的基础血流，但当最大充血状态下的血流收到狭窄影响时，CFR会降低。CFR正常值为3.5-5，当CFR2.0时，其诊断可逆性心肌缺血的敏感度和特异度均较高，可作为介入治疗的适应症。虽然CFR易受许多因素如内皮细胞功能紊乱、微血管病变等影响，但其对临界病变的介入仍有一定的指导作用，尤其在多支或同支多处血管病变而无心电图改线的心绞痛患者，CFR常能识别“犯罪”血管。相对冠脉血流储备（RelativeCFR,rCFR）是利用病变血管的CFR除以相邻正常血管的CFR得到的比值，其正常值为0.8至1.0。rCFR较CFR更少受影响，能更好地反应血管的功能意义。但是rCFR的局限性在于其测定的前提是各部分心肌的微循环功能必须是一致的，三支病变患者由于没有正常的参考血管从而较难测定rCFR。由于CFR和rCFR以上的诸多缺陷，两种技术现已逐渐被FFR替代。

4、血流储备分数

血流储备分数（FFR）是指在冠脉存在狭窄病变的情况下，该血管所供心肌区域能获得的最大血流与同一区域理论上正常情况下所能获得的最大血流之比。FFR主要通过计算冠脉狭窄远端压力与主动脉根部压力之比来获得，测量之前需采用冠状动脉扩张药物腺苷或罂粟碱诱导冠脉的最大充血反应。与CFR和rCFR相比，FFR测量简单易行，可以重复操作，不受血压、心率和心肌收缩力的影响，既能用于单支病变，也能应用于无正常冠脉存在的三支血管病变。FFR的正常值为1.0，FFR0.75是判断心肌缺血的界点，当FFR0.75~0.8时，可认为狭窄没有临床意义。Pijils等最早的研究证实，以0.75为FFR定义病变诱发心肌缺血的敏感性、特异性和诊断准确性分别为88％、％和93％。前瞻性的、根据FFR决定对中等程度冠脉狭窄治疗方案的DEFER研究奠定了FFR在冠脉介入术中判断血管功能性狭窄的基础。DEFER研究入选例无缺血证据的临界病变患者，根据FFR结果分为3组：FFR0.75患者中，91例推迟行介入治疗（延期组），90例接受行介入治疗（手术组）；FFR0.75的例直接行介入治疗（对照组）。延期组和手术组2年无事件生存率相似（89％vs83％），但明显高于对照组（78.4％，p=0.03）。研究结果提示对没有缺血证据的临界病变，FFR能鉴别出从介入治疗众获益的人群。DEFER研究的5年后随访发现，延期组与手术组的无事件生存率相似（80％vs73％，p=0.52），心源性死亡和急性心肌梗死的复合终点发生率相似（3.3％vs7.9％，p=0.21），心绞痛缓解比率相似。因此，基于DEFER研究的结果，对于冠脉临界病变的患者，根据FFR0.75而延期行介入治疗的方案是安全可行的。尽管该研究例数较少，但其结论的可靠性在后续的大规模随机对照研究中得到了进一步证实(详见下文述)。

三、特定病变的评估与干预

1、左主干病变

冠心病的左主干病变具有重要的临床意义，对于非显著病变左主干的不恰当干预则可能出现严重后果。此外，左主干病变在冠脉造影中常常显示不清。既往的一些研究结果提示FFR有助于左主干临界病变的临床决策。一项单中心的随访研究纳入了51名左主干临界病变或显示不清的冠心病病人，如FFR0.75，行冠脉搭桥（CoronaryArteryBypassSurgery,CABG）治疗，如FFR≥0.75，则选择药物治疗。在51例病人中，共27名（53％）行CABG手术，剩下的24名（47％）行非手术治疗。经过四年的随访，CABG组病人生存率为81％，而非手术组生存率为％，无事件生存率（Event-freeSurvial）在CABG组为66％，在非手术组为69％。在另一项纳入了例左主干临界病变的队列研究中，FFR0.8（n=82）的患者药物治疗，FFR0.75的患者行CABG术。随访14月后主要心血管不良事件的发生率在FFR0.8组和FFR0.75分别为13％和7％（p=0.27），心脏性死亡和心梗发生率接近（7％和6％，p=0.70）。此外，FFR有助于在左主干临界病变的病人中筛选出适合行外科CABG术或内科药物治疗的病人。

尽管如此，目前尚无多中心的随机临床试验证实FFR在指导左主干病变治疗的安全性和长期疗效。另一方面，学界对于FFR0.75还是FFR0.80作为缺血的阈值仍存在争议。此外，左主干病变常常为非孤立性病变，约50％-60％的左主干病变会累及前降支或回旋支的分叉开口，而前降支或回旋支的病变会增加左主干狭窄处测量所得的FFR值，从而掩盖左主干中引起血流动力学改变的功能性狭窄。不过后者可以通过将压力导丝插入非狭窄的分支来测量左主干病变来避免分支的狭窄引起主干FFR升高的人为误差，除非狭窄的分支非常严重且靠近主干。

IVUS可以精确地检测冠状动脉的管腔狭窄和管壁病变情况，因此在评估左主干的临界病变中的应用广泛。在评估左主干再血管化策略的大型临床随机对照试验MAIN-COMPARE研究的亚组分析中，匹配了例IVUS指导下行非保护性左主干病变PCI的患者，随访3年后发现，IVUS指导下介入组比单纯造影指导组有死亡率降低的趋势（6.0％vs.13.6％，p=0.）。由于左主干长度短，常伴具有相对较大的管径，且长度变异率较小，IVUS对于左主干FFR具有相对较高的预测价值。在一项纳入了55例左主干中度病变的研究中，以5.9mm2为阈值的最小管腔面积（MinimalLumenArea,MLA）对区别FFR0.75的左主干功能性病变达到了93％的敏感性和95％的特异性，而2.8mm的最小管腔直径（MinimalLumenDiameter,MLA）的敏感性和特异性达到了分别为93％和98％。年发表的前瞻性多中心的LITRO研究纳入了22个中心的名左主干病变患者，对IVUS测定的左主干MLA6mm2的人的人行再血管化治疗（45％的PCI和55％的CABG），MLA≥6mm2的人中人延迟手术治疗。2年随访后，两组的心脏死亡率和总事件发生率相似，再血管化组和延迟手术组分别为94.5％和97.7％，延迟手术组仅有8例病人接受了左主干介入治疗。因此，以IVUS指导下左主干MLA为6mm2作为延迟介入手术的界点安全有效。

但是另一些对于左主干临界病变的IVUS研究则界定了不同的MLA阈值。一项纳入了例左主干临界病变的研究以IVUS下MLA7.5mm2作为干预的界点，MLA≥7.5mm2的患者接受药物治疗，MLA≤7.5mm2的患者接受再血管化治疗，随访平均3.3年后，两组的主要心脏不良事件发生率没有显著差异(p=0.28)ADDINEN.CITE。另一项纳入了47例患者的研究则发现左主干IVUS下MLA≤4.8mm2能较好地预测FFR0.8（敏感性89％，特异性83％）。事实上，MLA、MLD等参数临界值范围较广，取决于个体差异性、病变所在血管部位和支配心肌区域的大小等，因此单纯的最小管腔面积并不能准确预测狭窄是否具有血流动力学意义。年美国心脏协会的PCI指南推荐，对造影结果无法界定的左主干病变建议性IVUS检查（IIA类推荐，证据水平B级）。指南还指出，如果使用IVUS评估左主干病变，MLA≥7.5mm2的病变可以考虑推迟再血管化治疗，而MLA≤6mm2的病变可以考虑行PCI治疗，对于MLA在6mm2-7.5mm2的病变，再血管化的决策可以参考FFR的测定或非侵入性负荷试验的结果。

2、多血管病变

对于中低危的多血管病变冠心病患者，COURAGE（ClinicalOut







































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