早产界早产儿动脉导管未闭的诊治

早产儿动脉导管未闭的诊治

动脉导管（ductusarteriosus，DA）是连接于主动脉弓降部和肺动脉分叉（近左肺动脉）之间的胎儿循环的正常通道。胎儿期DA主要通过低氧合和由胎盘产生的大量前列腺素E2（PGE2）、前列腺素I2（PGI2）维持开放状态。出生后，随着氧分压增高和PGE2、PGI2浓度下降，介导DA平滑肌收缩而使DA于生后10～15h内发生功能性关闭。如出生后DA持续开放超过72h，称为动脉导管未闭（patentductusarteriosus，PDA）。

早产儿DA发育不成熟，管壁薄、对氧介导的平滑肌收缩敏感性不足、血管内膜增厚不充分和细胞凋亡不足在早产儿PDA中发挥着重要作用；同时早产儿DA对PGE2等血管活性因子扩张血管的敏感性增高，也导致DA的持续开放。由于上述原因，早产儿PDA发病率明显高于足月儿，出生体重（birthweight，BW）＜g的早产儿PDA的发生率为1/3，而BW＜g的早产儿PDA发生率更高达55%。

PDA的病理生理改变主要为肺循环、左心房、左心室血流量增加以及体循环血流量不足而引起的肺循环、左心超负荷和体循环灌注不足。早产儿肺循环毛细血管通透性高、心力储备低、重要脏器对低灌注敏感，PDA易致早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）、肺出血、充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）、脑室周围白质软化（periventricularleukomalacia，PVL）、坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）、早产儿视网膜病（retinopathyofprematurity，ROP）、早产儿骨发育不良（osteopeniaofprematurity）、肾功能不全等。血流动力学改变显著，出现相应临床表现且可能发生上述并发症者，称为血流动力学显著的PDA（haemodynamicallysignificantpatentductusarteriosus，hsPDA）。随着生殖医疗技术水平的发展，早产儿出生率不断提高，早产儿PDA已成为国际上医学研究的热点课题。

一、诊断与评估

1.临床表现：主要取决于分流量的大小。新生儿早期由于肺动脉压仍较高，主、肺动脉在舒张期压力阶差不明显，年长儿PDA典型的胸骨左缘连续性杂音在新生儿早期难以闻及，而仅出现收缩期杂音；早产儿特别是极低出生体重儿（verylowbirthweightinfant，VLBWI）、超低出生体重儿（extremelylowbirthweightinfant，ELBWI）由于末梢循环差、脉搏细弱，即使存在较大脉压，周围血管征也往往难以判断。左向右分流使左心回心血量增多，早产儿心力贮备低下，左右心衰不易截然分开，易出现心动过速、奔马律、气促、肺部啰音、多汗、喂养不耐受、肝大、水肿等全心衰表现。PDA同时合并呼吸窘迫综合征（respiratorydistresssyndrome，RDS）的早产儿，在应用肺泡表面活性物质（pulmonarysurfactant，PS）替代治疗后，随着肺泡扩张和肺阻力下降，通过DA左向右分流增多，表现为呼吸窘迫症状改善后呼吸窘迫再次出现甚至加重。当PDA早产儿合并新生儿持续肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofnewborn，PPHN）时，DA水平发生右向左分流，临床上出现差异性青紫（differentialcyanosis），表现为右上肢无青紫而左上肢及双下肢青紫。除差异性青紫外，上述早产儿PDA临床表现特异性不高，其他左向右分流肺血增多型先心病如室间隔缺损（ventricularseptaldefect，VSD）在早产儿具有与PDA相似临床表现，单纯从临床表现难以准确诊断早产儿PDA。

2.心电图与胸部X线检查：分流量大者心电图可见P波增宽、左室电压增高及继发性ST-T改变，若存在肺动脉高压，可出现双心室肥厚。胸片可见心胸比例增大，以左房、左室增大为主，肺门血管影增粗、肺野充血，肺动脉高压时肺动脉段突出。然而，胸片和心电图表现在新生儿早期可完全正常，对早期诊断PDA敏感性不足。

3.超声心动图：经胸超声心动图（TTE）是诊断PDA和评估疗效可靠且重要的手段。TTE检查小儿超声穿透性较好，胸骨旁大动脉短轴切面能充分显示肺动脉长轴、左右肺动脉分叉及胸主动脉起始段，能清楚显示降主动脉与主肺动脉间PDA的存在，结合彩色多普勒显像可测量管腔的内径、判断PDA类型；胸骨上窝主动脉长轴切面能观察导管两端的内径及导管长度，是诊断PDA的重要切面。超声心动图除判断PDA的存在、大小及形态外，连续频谱多普勒和脉冲频谱多普勒可定量评估分流量，计算肺、体循环比（Qp/Qs），可协助诊断hsPDA。有研究中对比了左房径与主动脉根部直径比值（LA：Aoratio）、DA直径和DA后主动脉舒张期血流方向3个指标后认为，DA直径对预测hsPDA的准确性最高。超声心动图对诊断和评估早产儿PDA有着不可替代的作用。

4.B型利钠肽（BNP）、B型利钠肽原（proBNP）和N端B型利钠肽原（NT-proBNP）：血清BNP和NT-proBNP的水平在健康足月儿出生时即迅速增高，出生后2d开始下降，1～2周龄时达到成人水平；在没有发生hsPDA的健康早产儿，BNP和NT-proBNP水平则在出生后3d开始下降，至第1周末达到稳定水平。在预测hsPDA发生方面，Lee等认为，出生后24h血BNP水平能预测hsPDA的发生。Buddhe等在另一项研究中得出的结论为：出生后3～5dNT-proBNP水平阈值为pg/ml，预测hsPDA发生的敏感度和特异度分别为96%和90%。一项前瞻性研究中得出结论，高的基线BNP水平预示hsPDA患儿对吲哚美辛的反应性差而需要外科治疗，基线BNP水平＞pg/ml预测hsPDA早产儿对吲哚美辛治疗无反应的敏感度和特异度分别为88%和87%。Mine等则在另一项研究中得出相似结论：出生后早期（≤5d）血BNP能作为预测早产儿PDA是否需要治疗的生物标记物，需要药物治疗的PDA早产儿血BNP的阈值为pg/ml，需外科结扎的PDA早产儿血BNP的阈值为pg/ml。值得注意的是，BNP和T-proBNP的水平除受胎龄和出生后日龄影响外，某些疾病如心功能不全、肺动脉高压、败血症、BPD等同样对其测量值有影响；同时，由于测量方法和所用仪器不同，正常测量值范围和cutoff值的确定尚无统一标准。除BNP、NT-proBNP外，内皮素原（proET）在早产儿PDA中的应用也已有报道。Letzner等在一项关于C端内皮素原-1（CT-proET-1）的研究中认为，CT-proET-1在确定早产儿PDA是否需要干预上有应用前景。目前关于proET在早产儿PDA方面的相关研究报道尚较少。生物标记物在预测早产儿hsPDA发生、对药物治疗的反应及其在早产儿PDA治疗策略的选择上的作用是目前研究的热点。

二、治疗

1.一般措施：PDA早产儿的液体疗法应该根据胎龄及出生体重、日龄、是否机械通气以及环境湿度等调整，保持在生理需要量的下限。过多的液体入量将使DA关闭困难或增加DA重新开放概率，同时可能促进PDA早产儿心力衰竭的发生。既往曾应用利尿剂呋塞米作为防治早产儿PDA的一般措施之一，但新近研究发现呋塞米联合应用吲哚美辛治疗早产儿PDA将增加急性肾功能衰竭的发生率且并不能提高PDA关闭的成功率。在需要机械通气的早产儿，适当的呼气末正压（PEEP，4～pxH2O）和吸气时间（timeofinspiration，TI，0.3～0.5s）有利于PDA关闭。维持正常的血红蛋白含量及红细胞压积将使血液黏滞度在恰当范围，减少经DA的分流量；恰当的氧合（SaO%～95%，过高的SaO2可导致ROP的发生）、酸碱平衡等内环境的稳定均对PDA的关闭有利。

2.药物治疗：

（1）吲哚美辛：即消炎痛，为非选择性COX抑制剂，为经典的关闭PDA用药。推荐用法为首剂0.2mg/kg静脉滴注，第2、3剂分别给予0.1mg/kg，用药间隔12～24h。关于早产儿PDA何时开始COX抑制剂的问题，目前研究尚无定论。吲哚美辛的主要副作用为减少胃肠道、肾、脑甚至冠状动脉灌注，在早产儿可引起胃肠道出血、坏死性小肠结肠炎、肾功能不全、缺氧缺血性脑病、心肌损害等不良后果，应用时需予以注意并权衡利弊。急性肾功能衰竭、坏死性小肠结肠炎、颅内出血、缺氧缺血性脑病、血小板计数＜50×/L应视为应用吲哚美辛的禁忌证。Katayama等和Soraisham等研究认为，产前孕母应用硫酸镁或吲哚美辛将降低早产儿出生后对吲哚美辛治疗的反应，增加早产儿PDA药物治疗失败的概率。

（2）布洛芬：同样为非选择性COX抑制剂，推荐用法为首剂10mg/kg静脉应用或口服，首剂后24、48h分别给予5mg/kg。因其对COX-1的抑制作用较弱，NEC及肾功能不全发生率较低，但GA和（或）BW越低，上述并发症发生率越高，仍需给予足够重视。Bagnoli等的一项静脉应用布洛芬和安慰剂的随机对照临床试验（RCT）研究结果显示，在各胎龄（GA）组和出生体重（BW）组中，仅GA＜26周或BW＜g的早产儿其血肌酐及尿素氮的增高与安慰剂组相比有统计学意义，认为GA＞26周和BW＞g的早产儿接受静脉注射布洛芬是安全的。上海医院张鹏等对纳入研究的11项RCT（其中一项在中国进行）的Meta分析结果显示，口服布洛芬疗效优于静脉途径。

（3）其他：新近有研究显示，对乙酰氨基酚（扑热息痛）能有效关闭DA，因其没有COX抑制剂所致不良反应，且对COX抑制剂无效的PDA病例仍然有效，能用于COX抑制剂禁忌或治疗无效的早产儿PDA的治疗。推荐用法为15mg/kg口服，每6h一次，最长疗程不超过7d。Patel等的研究则发现，出生后早期（＜3d）开始接受咖啡因治疗的早产儿PDA的发生率明显下降，但其可行性仍需进一步研究确定。

3.外科手术：外科手术是药物治疗PDA失败或药物治疗禁忌时的传统治疗手段。Vida等认为2个疗程的布洛芬治疗失败为外科手术治疗的最佳时机，＞2疗程的布洛芬治疗将显著增加BPD和急性肾衰的发生率。随着心脏外科技术的发展，早产儿PDA结扎术后并发症发生率越来越低，手术方式也有了发展。Karaci等实施了32例经前胸锁骨下小切口（1.5cm）PDA结扎术，术后并发症发生率12.5%，无手术相关死亡病例发生。但目前总的来说，外科手术的风险仍较药物治疗为高。因各地心脏外科水平存在较大差异，目前PDA手术治疗的预后差别较大。

4.心导管介入治疗：心导管介入治疗年长儿PDA技术已经很成熟，部分患者在经胸超声能明确导管形态及大小的情况下，可在不经左心导管及造影检查下完成PDA封堵，避免了对动脉的损伤和造影剂过敏的发生，同时可缩短手术和X线暴露时间。封堵器械的选择可以根据不同情况选用弹簧圈（coil）、AmplatzerDuctOccluder（ADO）和血管塞（VascularPlug）等。随着心导管技术和封堵器械的不断完善，早产儿PDA介入封堵应用于临床已陆续有报道。早产儿PDA介入治疗的普及及规范化尚在探索中，需要对封堵器进一步的设计和开发。

三、小结与展望

早产儿PDA因其对早产儿预后的重要影响而受到医学界从基础到临床的广泛







































白癜风治疗中心
白癜风哪个医院治疗得好