魏旭东教授研究荟萃之83苯达莫司汀联

陈昊艾昊袁芳芳魏旭东

目前对于复发难治滤泡性淋巴瘤（FL）仍缺乏较有效的治疗手段，我们应用盐酸苯达莫司汀联合美罗华治疗复发难治滤泡性淋巴瘤一例，取得了较好的疗效，现报道如下：

病例资料

患者男，45岁。因“面色苍白、全身乏力1月余，加重半个月”为主诉于年10月8号入我院治疗。患者1月余前无明显诱因出现面色苍白、全身乏力，并发现全身多发浅表淋巴结肿大，大小不等，最大者位于左颈部，约2cm×2cm，表面光滑、边界清、活动度可、于周围无粘连，不伴红肿、压痛、触痛，不伴发热、盗汗、皮肤粘膜紫癜、鼻衄、咯血、便血等，未在意。上述症状进行性加重，并于轻度活动后出现明显气促、乏力，伴多汗、腰背部疼痛，遂至河南医院就诊，查血常规示：WBC7.1×10^9/L，HGB83g/L，PLT46×10^9/L，NEUT%16.2%，LYMPH%78.5%，未治疗；.10.8为进一步诊治转入我院。患者平素身体状况一般，无心脏病、脑血管疾病史，无高血压、糖尿病史，有“乙型肝炎”病史20余年，未正规诊治，于2年前开始口服“恩替卡韦每晚1粒”治疗；20年前外伤史，现右眉弓处可见1外伤后疤痕，愈合良好；2年前行“腹腔镜下胆囊切除术”，无结核等传染性疾病史，无献血、输血史，预防接种史不详，无药物、食物过敏史。无疫区、疫情、疫水接触史，无特殊地区居住史，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，吸烟史30余年,每天20余支，饮酒史30余年,家族史无特殊。入院查体：体温36.5℃，中度贫血貌，全身皮肤黏膜苍白，无黄染、皮疹、出血点，浅表淋巴结多发肿大，以颌下、左颈部及左侧腹股沟最为明显，大小不等，最大者位于左颈部，约2cm×2cm，表面光滑、边界清、活动度可、于周围无粘连，不伴红肿、压痛、触痛，胸骨柄明显压痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛反跳痛，肝脏肋下约3横指，脾脏肋下约3横指，双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。.10.8血常规示：白细胞数11.27×10^9/L；血红蛋白浓度69.00g/L；血小板数46.00×10^9/L；淋巴细胞绝对值8.68×10^9/L；.10.10骨髓象示：骨髓有核细胞增生极度活跃，粒红比3.20:1，淋巴细胞比例91.4%，其中幼稚淋巴细胞75%，细胞大小不一，形态不规则，易见扭曲、凹陷；。.10.14淋系白血病相关基因筛查定性检测结果示：MLL-AF4、BCR-ABL、E2A-PBX1、E2A-HLF、SIL-TAL1、TEL-AML1、HOX11、HOX11L2、CAML-AF10均为阴性；右腋窝淋巴结穿刺活检：（右腋窝）淋巴组织增生性病变；PETCT：1.双侧耳前、颈部双侧Ⅰ～Ⅴ区、双侧锁骨上、纵隔1、8区、后纵隔胸主动脉旁、双上胸壁肌间隙、双侧腋窝、双侧膈肌脚后、腹腔肝胃间、大网膜、肠系膜及其根部、腹膜后、双侧髂血管走行区及双侧腹股沟多发软组织结节及肿块影，代谢活跃，考虑淋巴结恶性病变（淋巴瘤？）；余纵隔4、5区多发软组织结节影，代谢无异常，请随访；2.肝脏及脾脏体积增大，代谢增高，恶性病变（淋巴瘤浸润？）可能性大；胆囊切除术后；3.全身骨骼代谢活跃，考虑骨恶性病变（淋巴瘤浸润？）；右侧坐骨骨岛。10.15复查骨髓象：骨髓有核细胞增生极度活跃，幼淋72%；流式免疫分型：异常淋系表型：异常成熟B淋巴细胞占有核细胞的65.1%，表达CD19,Lamba,CD81,sIgM,cCD79a,cCD79b,弱表达CD10，CD38，CD20，CD，HLA-DR,CD22，sIgD,不表达CD34,CD,CD33,CD14,CD13,CD15,CD11b,FMC7,CD11c,CD25,CD5,CD23,CD,CD43,Kappa,cCD3,cMPO,cTDT,cki-67(4.6%),细胞体积不大，符合CD5-CD10+B细胞淋巴瘤表型，请结合临床；.10.16基因突变检测示：检测位点NOCTH1、FBXW7、JAK2-EXON16、IKZF1检测位点均为野生型。临床诊断：淋巴瘤性白血病。于.10.16号予以美罗华mg微量泵泵入；10.20予以EPOCH方案化疗，具体：长春新碱针（万乐）0.5mgd1-4；依托泊苷针（恒瑞）0.1gd1-4；多柔比星脂质体（里葆多）20mgd1，8；环磷酰胺针（安道生）1.2gd1-5；醋酸泼尼松片（强的松）mgd6-10。10.26复查血常规示：白细胞数1.58×10^9/L；血红蛋白浓度83.00g/L；血小板数28.00×10^9/L；中性粒细胞绝对值0.93×10^9/L；淋巴细胞绝对值0.62×10^9/L；骨髓象示：骨髓有核细胞增生活跃，粒红比=4.63:1；幼稚淋巴细胞占78.8%，成熟淋巴细胞占12.2%；骨穿结果提示未缓解。11.16复查骨穿示：骨髓有核细胞增生活跃，未见原始淋巴细胞，幼淋9.4%，彩超：二尖瓣前叶裂可能。二尖瓣、三尖瓣少量返流；左室舒张功能减退。双侧颈部、腋窝、腹股沟多发实性占位，考虑肿大淋巴结。腹腔多发实性占位，考虑肿大淋巴结。于.11.26号予以美罗华mg微量泵泵入；11.29号予以EPOCH方案化疗，具体：长春新碱针（万乐）0.5mgd1-4；依托泊苷针（恒瑞）0.1gd1-4；多柔比星脂质体（里葆多）20mgd1，8；环磷酰胺针（安道生）1.2gd1-5；醋酸泼尼松片（强的松）mgd3-13；12.27复查血常规：白细胞数3.20×10^9/L；红细胞数3.16×10^12/L；血红蛋白浓度.00g/L；血小板数83.00×10^9/L；中性粒细胞绝对值1.09×10^9/L；骨髓象示：骨髓有核细胞增生活跃，幼淋4.8%。流式残留病示：35.6%；于.12.28号予以CAM方案化疗，具体：环磷酰胺针（安道生）1.2gd1;阿糖胞苷针mgd3-4；巯嘌呤片mgd1-4；后患者因自身原因出院。.12.31号患者返院治疗，并于当天追加“巯嘌呤片+阿糖胞苷”方案治疗，具体：巯嘌呤片mgd1-16；阿糖胞苷针mgd1-5；.1.25复查血常规：白细胞数4.95×10^9/L；红细胞数3.50×10^12/L；血红蛋白浓度.00g/L；血小板数.00×10^9/L；骨髓象示：骨髓有核细胞增生明显活跃，幼淋0.6%；流式残留病示：异常成熟B淋巴占24.9%；白血病58个相关基因突变检测示：CSF1R、CREBBP、EP基因上存在点突变。.2.14复查血常规示：白细胞数6.84×10^9/L；红细胞数3.18×10^12/L；血红蛋白浓度.00g/L；血小板数32.00×10^9/L；中性粒细胞计数3.75×10^9/L；胸部CT：1.双侧锁骨上、左侧颈根部、双侧腋窝及纵隔、胸椎旁、腹腔及腹膜后、大网膜及肠系膜、双侧膈肌后、盆腔、双侧腹股沟多发肿大淋巴结：请结合临床。2.右肺中叶少许炎症。3.肝右叶钙化灶。4.腹盆腔积液。骨髓象示：骨髓有核细胞增生明显活跃，原幼淋43.6%。流式免疫分型：B成熟淋巴细胞群约占有核细胞的52%，表达CD19，CD10，CD38，FMC7，CD81，Lambda,弱表达sIgd,不表达CD5，CD23，CD25，CD，CD43，CD11c,Kappa,细胞体积偏小，符合CD5-CD10+小B细胞淋巴瘤表型，倾向FL，请结合临床。病理（中国医学科学院血液病研究所.2.2）示：（左侧颈部）淋巴结切除活检：淋巴结结构破坏，滤泡增生，排列密集，可见“背靠背”排列，部分套区变薄，消失，生发中心内细胞成分趋于一致，以中心母细胞和中心细胞为主，中心母细胞＞15个/HPF，核分裂象易见。免疫组化：CD20+，PAX-5+,CD3-,CD5-,CD10+,CD21FDC+,BCL-2+,BCL-6+,Ki-67阳性率约80%，MUM-1-，P53+，MYC阳性率约5%-10%；（右腋窝淋巴结）穿刺活检：淋巴滤泡增生，排列紧密，滤泡内细胞成分趋于一致，以中心细胞、中心母细胞为主，滤泡间可见异常细胞增生。免疫组化示：BCL-2+，CyclinD1-，CD5-，CD45RO-，BCL-6+，CD-,CD10+，CD3-，CD20+，CD23FDC+，MPO-，MUM-1-，CD21FDC+，CK-，Ki-67阳性率约60%，TDT-，PAX-5+，CD79a+，ALK-；修改诊断为：滤泡性（III级）淋巴瘤白血病。骨髓象及流式提示原发病复发。于.2.15号予以盐酸苯达莫司汀针联合利妥昔单抗针(美罗华)应用，具体：注射用盐酸苯达莫司汀针mgd1、2；利妥昔单抗针(美罗华)mgd2；化疗后骨髓抑制期，.3.6复查血常规示：白细胞数1.49×10^9/L；红细胞数2.90×10^12/L；血红蛋白浓度99.00g/L；血小板数22.00×10^9/L；中性粒细胞计数0.51×10^9/L；血生化示：直接胆红素5.2umol/L；间接胆红素6.6umol/L；谷丙转氨酶18U/L；谷草转氨酶22U/L；碱性磷酸酶77U/L;白蛋白46.2g/L；球蛋白23.9g/L；乳酸脱氢酶u/L；肌酸激酶16U/L；尿素氮6.2mmol/L；肌酐57umol/L；葡萄糖5.46mmol/L；钾4.53mmol/L；钠mmol/L；骨髓象示：骨髓有核细胞增生减低，未见原始、幼稚淋巴细胞；流式残留病示：异常成熟B淋巴细胞占11%；患者目前盐酸苯达莫司汀联合美罗华治疗后，颌下、左颈部及左侧腹股沟肿大淋巴结完全消失，.3.10复查血象：WBC2.56×/L，Hb92g/L，PLT17×/L。骨髓造血功能尚未完全恢复，积极加强相关血制品输注治疗中，目前骨髓库存在高分辨供者。

讨论及文献复习

滤泡性淋巴瘤是惰性非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，在欧美地区约占NHL的20%，而在亚洲地区的发病率显著降低。其特征性的分子特点是t（14；18）(q32；q21)染色体异位，致使免疫球蛋白重链基因的启动子异位至Bcl-2基因附近，导致Bcl-2蛋白的过度表达和细胞凋亡的抑制。结果表现为一种低度增殖性肿瘤细胞的缓慢积累。因为恶性细胞的增值并不是很迅速，除了少数局限期（I、II期）患者外，传统细胞毒类的化疗药物对滤泡性淋巴瘤的治疗效果并不是太好。而美罗华治疗NHL是近些年来的主要进展。多项研究已经表明，美罗华联合化疗，与单用化疗方案相比，可以明显的提高患者的PFS。Hiddemann对比了R-CHOP与CHOP方案的疗效，结果显示R-CHOP组相比CHOP组，具有更高的ORR,并且R-CHOP组可以显著延长患者的PFS[1]。

对于美罗华联合相关化疗方案治疗难治复发非霍奇金淋巴瘤未达CR或PR的患者来说，苯达莫司汀的使用无疑是一则好消息。Rremer报道了非霍奇金淋巴瘤患者例接受单药苯达莫司汀化疗挽救方案，结果表明非霍奇金淋巴瘤患者治疗后中位缓解时间为39个月，缓解时间最长[2]。Kahl等报道了单药苯达莫司汀治疗利妥昔单抗难以治愈的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，该研究收集惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者例，组织分型包括滤泡细胞型(62％)，小淋巴细胞型(21％)和边缘区淋巴瘤(16％)，接受苯达莫司汀治疗后，总有效率为75％，中位缓解时间9.2个月，中位无进展生存期(PFS）为9.3个月[3]。Ohmachi等发现了苯达莫司汀在治疗难治复发惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤和套细胞淋巴瘤中具有良好的疗效，其中惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的总反应率为90％；67％的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者达CR，并且惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受苯达莫司汀方案治疗后1年PFS高达70％[4]。Robinson等报道了苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗复发难治惰性B细胞和套细胞非霍奇金淋巴瘤的对照研究，其中试验组患者接受利妥昔单抗联合苯达莫司汀；对照组患者接受单药利妥昔单抗治疗。结果表明试验组（苯达莫司汀+美罗华）具有更高的ORR、PFS[5]。另外Ogura应用药代动力学数据证明了苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤疗效较好[6]。Czuczman等人发现了Bendofa方案治疗FL患者，如果按FLIPI评分将FL患者分为低危组，中危组，高危组，那么不同组别FL患者，他们的ORR、CR也有所不同，低危组的ORR是%，CR是75%；中危组的ORR是%，CR是79%；高危组的ORR是92%，CR是77%，但是用含有苯达莫司汀的Bendofa方案治疗FL，不同组别所获得的ORR率及CR率是十分接近的。

我们报道的这例患者，正规治疗前骨髓象：骨髓有核细胞增生极度活跃，幼淋72%；流式免疫分型：异常淋系表型：异常成熟B淋巴细胞占有核细胞的65.1%。于年10月份予以第一周期R-EPOCH方案化疗后，复查骨穿：骨髓有核细胞增生活跃，未见原始淋巴细胞，幼淋9.4%。于年11月份予以第二周期R-EPOCH方案化疗后复查骨髓象示：骨髓有核细胞增生活跃，幼淋4.8%。流式残留病示：35.6%。于.12.28号予以第三周期CAM方案化疗，期间患者因自身原因出院。.12.31号患者返院治疗，并于当天追加“巯嘌呤片+阿糖胞苷”方案治疗后复查骨髓象示：骨髓有核细胞增生明显活跃，幼淋0.6%；流式残留病示：异常成熟B淋巴占24.9%，患者遂出院，院外监测血象。.2.14来我院复查骨髓象示：骨髓有核细胞增生明显活跃，原幼淋43.6%，提示复发。于.2.15号予以盐酸苯达莫司汀针联合利妥昔单抗针(美罗华)应用，具体：注射用盐酸苯达莫司汀针mgd1、2；美罗华mgd2；化疗结束后第19天（3.6号）查血常规示：白细胞数1.49×10^9/L；红细胞数2.90×10^12/L；血红蛋白浓度99.00g/L；血小板数22.00×10^9/L；中性粒细胞计数0.51×10^9/L；骨髓象示：骨髓有核细胞增生减低，未见原始、幼稚淋巴细胞；流式残留病示：异常成熟B淋巴细胞占11%；化疗结束后第37天（3.24号）查血常规示：白细胞数1.93×10^9/L；红细胞数2.99×10^12/L；血红蛋白浓度g/L；血小板数51×10^9/L；中性粒细胞计数0.99×10^9/L；骨髓象示：骨髓有核细胞增生减低，未见原始、幼稚淋巴细胞；流式残留病示：异常成熟B淋巴细胞占8%；化疗结束后第55天（4.11号）查血常规示：白细胞数1.39×10^9/L；红细胞数3.23×10^12/L；血红蛋白浓度g/L；血小板数90×10^9/L；中性粒细胞计数0.9×10^9/L;骨髓象示：骨髓有核细胞增生减低，未见原始、幼稚淋巴细胞；流式残留病示：异常成熟B淋巴细胞占4%。患者自苯达莫司汀针联合美罗华（BR方案）化疗后到现在，无相关血制品输注史，3次骨髓细胞学检查均提示增生减低，未见原、幼淋，流式残留病呈下降趋势。

患者目前盐酸苯达莫司汀联合美罗华方案治疗后，颌下、左颈部及左侧腹股沟肿大淋巴结完全消失。我们应用苯达莫司汀联合美罗华治疗复发难治滤泡性淋巴瘤1例且取得了良好的疗效，特此分享。