ldquo独一无二的会诊rdquo
医院诊疗经验交流机会，规范临床诊疗行为，在线直播会诊医学教育系列活动：独一无二的会诊第二季成功落下帷幕，第三季盛大开启，医院专家领衔主持，第三季第1期：5月21医院、福建医院，第三季第2期：5月25日华中科技大学同医院、医院，多位淋巴瘤领域权威专家一同在线与您共同探讨弥漫大B淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病疑难病例多维度诊疗方案。分级诊疗，远程会诊，多学科，更精准，敬请期待！
第二季第1期会诊精彩回顾“多学科，更精准”，淋巴瘤医学教育系列活动—“独一无二”的会诊于4月23日盛大开启。第二季第1期“独一无二”的会诊特邀浙江大医院钱文斌教授与上海交通大医院赵维莅教授作为共同主席，医院张群岭教授介绍弥漫大B细胞淋巴瘤的精准诊疗，浙江大医院杨敏教授、上海交通大医院许彭鹏教授、医院盛立霞教授进行病例讲解，浙江大医院梁赟教授、温州医院俞康教授、上海交通大医院易红梅教授、同济医院蓝海峰教授、医院李萍教授担任会诊专家，共同探讨弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗。现将课程的精彩内容整理如下，供广大医生朋友交流学习。
弥漫大B细胞淋巴瘤的精准诊疗
1.DLBCL治疗现状
DLBCL是非霍奇金淋巴瘤的经典亚型之一，欧美国家DLBCL发病率约占B-NHL的37%，我国DLBCL发病率占B-NHL的50%。基于GELA98.5研究及MiNT研究，R-CHOP方案仍是目前DLBCL标准一线治疗方案。法国和英国的研究显示，R-CHOP14并不优于R-CHOP21方案，R-CHOP21方案仍然是目前的标准治疗。R-ACVBP的PFS及OS均优于R-CHOP方案，但毒副反应更大，Non-GCB患者可以从R-ACVBP方案中获益。研究显示，第三代CD20单抗GA联合CHOP的G-CHOP方案并不优于R-CHOP方案。Avastin联合R-CHOP方案PFS及OS并不优于R-CHOP方案，且增加了心脏毒性。随着个体化治疗的开展，研究发现I-II期年轻低危患者中，4×R-CHOP+2×R疗效并不差于6×R-CHOP。
2.基于基因分型指导的DLBCL的治疗
DLBCL患者整体疗效较好，但有些患者会出现复发，R-CHOP方案仍未能克服ABC-DLBCL、双打击淋巴瘤、双表达淋巴瘤、老年DLBCL及高IPI等亚型。通过基因分型可以将DLBCL分为生发中心型（GCB型）、活化的B细胞样亚型（ABC型）及第三型。生发中心型预后相对较好，而活化的B细胞样亚型预后相对较差。通过基因分型比较复杂，而通过CD10、BCL-6及MUM1三个指标可以将DLBCL分为生发中心型及非生发中心型两种亚型。针对不同亚型可以选择DLBCL不同信号通路靶向治疗的优选药物。针对Non-GCBDLBCL，VR-CHOP方案疗效并不优于R-CHOP方案，未达到生存获益。VR-CAP也未得到阳性结果，因此在non-GCB中尝试联合硼替佐米并未得到生存获益。
RUBUSTIII期临床试验也发现R2-CHOP治疗ABC-DLBCL，PFS并不优于R-CHOP方案。Phoenix研究比较了R-CHOP联合或不联合伊布替尼治疗non-GCBDLBCL的疗效，两组主要研究终点EFS没有显著差异，但亚组分析显示60岁以下人群中伊布替尼联合R-CHOP方案的EFS及OS显著优于R-CHOP方案。虽然年龄大的患者可能由于AE等影响伊布替尼疗效，但年龄可能并不是影响疗效的主要因素，基因在其中起的作用可能更大。对Phoenix研究中I+R-CHOP方案BCL-2和MYC双表达的non-GCBDLBCL患者进行分析，发现I+R-CHOP方案可以逆转双表达患者的不良预后，双表达患者更能从伊布替尼联合R-CHOP方案中获益，60岁以下患者获益更明显。
年发表在NEJM上的一篇文章对例DLBCL活检病例的个基因进行了分析，将DLBCL分为四个主要遗传学亚型：MCD型（同时出现MYD88LP和CD79B突变）、BN2型（具有BCL6融合和NOTCH2突变）、N1型（具有NOTCH1突变）、EZB型（具有EHZ2突变及BCL2易位），其中MCD型与复发难治ABCDLBCL对伊布替尼的反应有关。伊布替尼在复发/难治DLBCL中的临床研究显示，ABCDLBCL更能从伊布替尼治疗中获益。
ABC亚型DLBCL不同基因突变对伊布替尼治疗反应率不同，MYD88和CD79B可以作为伊布替尼疗效预测的标记物。MYD88和CD79B突变在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中较常见，PCNSL合并在MYD88和/或CD79B突变的患者中，伊布替尼单药治疗应答率为94%，伊布替尼联合化疗CR86%以上。
3.DLBCL精准治疗的未来方向
目前R-CHOP联合靶向治疗的XR-CHOP方案均未获得阳性结果，未来通过基因分型进行入组人群选择效果可能会更好。DLBCL靶向治疗方案的多项研究显示出可观的疗效和安全性。
SmartStart研究对初诊non-GCB型患者给予2周期的利妥昔单抗+伊布替尼+来那度胺初始治疗，随后给予6个周期的标准化疗，患者的1年PFS达92.5%，OS达96.5%，疗效很好，但需要更长时间的随访结果。
PCYC研究对复发难治的non-GCB型患者进行伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗方案的治疗，中位随访20个月，ORR47%,CR31%，疗效很好，整体治疗反应安全可控，可耐受，未来IR2方案可能是复发难治患者的治疗新选择。
总结
DLBCL是发病率最高的NHL亚型，预后很好，大部分患者可以治愈，少部分患者预后较差。Non-GCB型、双打击型、双表达型DLBCL预后相对较差，基因突变指导精准治疗为DLBCL的治疗提供了新的方向。难治性/复发性DLBCL中ABC亚型对伊布替尼的反应率高，伊布替尼联合R-CHOP可以使年龄＜60岁的初治non-GCB患者显著获益，并显著改善BCL-2和MYC双表达患者的EFS和OS，在MYD88和/或CD79B突变的患者中，伊布替尼单药应答率94%。目前基于COO分型的R-CHOP+X治疗方案均告失败，伊布替尼联合来那度胺，伊布替尼联合来那度胺及利妥昔单抗均表现出一定的疗效和安全性。未来应寻找更有效的疗效预测标记物。
病例一伊布替尼在初治弥漫大B细胞淋巴瘤的应用分享1.病例摘要:患者男，65岁，年4月体检行胸部CT见左侧心膈角、腹主动脉旁、胆囊窝旁多发肿大淋巴结，伴肝内散在微小低密度影。腹部MR提示：胰头占位，考虑胰头MT伴梗阻性胆囊炎、胆道系统炎症；肝门部、胰周、小网膜囊、腹膜后、心膈角多发肿大淋巴结，考虑转移；肝右叶S8段异常信号。患者近来扪及右侧腋下无痛性肿块，MR提示：右侧上臂中段内侧皮下脂肪层内占位，邻近软组织水肿，腋部皮下软组织内条片状异常信号。多学科会诊后考虑淋巴瘤可能较大。
年6月6日行PET-CT后示：左侧颌下腺内、右侧上臂皮下、纵隔、心包旁、心膈角区、右侧内乳淋巴、肝门区、后腹膜、髂血管旁、右侧腹股沟区多发淋巴结肿大，代谢增高，考虑恶性病变。肝脏多发低密度灶，代谢增高，考虑肿瘤浸润，左侧股骨骨髓腔内占位，代谢增高，考虑肿瘤浸润可能。
年6月12日全麻下行右上臂肿块切除活检术，术后病理示弥漫大B细胞淋巴瘤。病理学特征：“右上臂肿块”弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心亚型，瘤细胞双表达BCL-2和C-MYC蛋白，且异常表达CD5。免疫组化CD20+，CD79α+，CD22+，CD19+，CD5+，MUM-1+，BCL-6（少量+），CD38（部分+），CD23（部分+），CD21+，BCL-2(＞90%+)，C-MYC(约70%+)，PD-L1（约40%+），κ-，λ（部分+），Ki-67（90%+），CD3-,CD30-,CyclinD1-，CD10-,CD43-,CD-,TdT-,MPO-,ALK-1-；EBV原位杂交：EBER(-)。肿瘤浸润淋巴细胞PD-1（约80%+）。FISH：BCL-2-,BCL-6-,MYC-。Mutation：CD79B,BTG1,IGLL5,ZNF,MYD88,TBL1XR1,PIMI,FAS。
骨髓检查涂片：骨髓增生活跃，粒红比减低。粒、红、巨三系均增生活跃，粒系核左移，呈轻度巨幼样变，血小板散在或成簇可见。碎片中可见少量幼淋样细胞，外周血单核细胞明显升高占21%。流式：骨髓中异常细胞约占0.22%，CD5+，CD20st,CD79b+,CD22+,CD10-,CD19+,CD45st,κ轻链限制性表达。基因重排：发现IGHDH-JH、IGKVk-JK、IGKVk-Kde+intron-Kde基因重排，未发现IGHFR1-JH、IGHFR2-JH基因重排。LDHU/L。
2.诊断及治疗
该患者诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤，AnnArborIVA期，ECOG1分，IPI4分，non-GCB，DEL，CD5+，MCD型：MYD88、CD79B、PIM1等突变
患者采用R-CHOP*1疗程+伊布替尼联合R-CHOP*2疗程治疗，行PET-CT中期评估，Deauville评分1分，达到CR；伊布替尼联合R-CHOP*3疗程，R*2疗程，行PET-CT末期评估，Deauville2分，CR。行4次腰穿+鞘注中枢预防。不良反应包括4级粒缺，予升白支持后好转，伊布替尼未停药或减量。
该患者为双表达DLBCL，整体预后不良，比非双表达DLBCL存在更多信号通路改变，与Double-hit患者相比存在JAK-STAT、NF-κB及Cytokine等信号通路的活化，双表达DLBCL内部也存在差异。该患者同时存在CD5+DLBCL，发生中枢神经系统淋巴瘤的概率更高，预后更差。在CD5+的DLBCL患者中MYD88及CD79B突变频率更高。该患者也是一位MCD患者，本中心数据也显示，N1与MCD患者预后很差。
Phoenix研究亚组分析显示，伊布替尼联合R-CHOP方案治疗双表达DLBCL患者生存获益优于R-CHOP方案，特别是60岁以下患者。SmartStart研究中双表达患者占约50%，但chemo-free方案也取得了很好的疗效，我们非常期待后续的结果。同时尽管伊布替尼联合R-miniCHOP的研究显示该方案具有一定毒性及早期死亡风险，但对于大多数≥75岁的DLBCL患者，该方案仍是一种有效的治疗方式，需要更长时间的随访来评估生存。
3.讨论：
存在双表达、CD5+等高危不良预后因素的DLBCL患者的治疗策略？
如何权衡伊布替尼在初治DLBCL患者中的获益和毒性？俞康教授：这位患者治疗非常成功，伊布替尼治疗对这类患者非常有效。6个疗程后PET-CT阴性，但患者必然会复发，患者之后应该采用伊布替尼单药维持、来那度胺+伊布替尼维持还是造血干细胞移植？本中心有病例采取ASCT后来那度胺+伊布替尼维持，现在已存活了4~5年。
许彭鹏教授：目前维持治疗没有循证医学依据，同时该患者不符合ASCT条件，来那度胺维持可能会有帮助，但目前该患者没有继续进行维持治疗。
钱文斌教授：我可能会选择ASCT巩固治疗，R-CHOP方案后进行ASCT能够延长患者PFS。靶向药联合化疗后是否进行ASCT还值得研究。
梁赟教授：虽然现在R-CHOP+X方案大多得出的是阴性结果，但亚组分析显示高危患者采用这类联合治疗可以获益。目前R2-CHOP和I+R-CHOP都可用于高危DLBCL初始治疗，应如何选择？
许彭鹏教授：今年的CSCO指南中更新了高危患者中新药的获益，建议通过NGS实施精确治疗。目前很难说哪一种亚型使用哪一种方案能够获益。
钱文斌教授：未来需要通过分子生物学特点筛选出有效的患者。近期门诊有复发难治的患者，采用西达本胺+伊布替尼方案一个疗程就可获得PR，效果很好。靶向药物是有效的，但重点在于筛选合适的患者用药。病例二一例老年DLBCL治疗过程中的思索1.病例摘要：
患者女，74岁，年2月27日因“发现左颌下区无痛性肿块1年”至我院口腔科就诊，年3月2日全麻下行“左颌下腺加肿瘤摘除术”。术后病理：（左颌下腺及肿瘤）病变符合黏膜相关淋巴结组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）。
血常规、生化、血沉、抗核抗体、免疫球蛋白等检查均正常，浅表淋巴结彩超、颈部+胸腹部增强CT、胃肠镜、骨髓穿刺活检无其他部位累及。诊断为颌下腺MALT淋巴瘤I期，MALT-IPI1分（中危），与病理科沟通后采取观察等待的治疗策略。
年4月15日患者因“低热伴上腹痛”入住我院肝胆外科，查上腹部MRI提示“1.腹腔及腹膜后多发肿大融合淋巴结，恶性病变首先考虑；2.肝左叶外侧段恶性占位性病变；3.片中多个胸腰椎、肋骨内异常信号：骨转移？4.左肾上腺增粗”。年4月9日行后腹膜淋巴结穿刺活检，病理符合高度侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤（具有C-myc、Bcl-2及Bcl-6表达），myc、bcl-2、bcl-6重排阴性。
患者颈部、锁骨上、腋下、纵隔、腹膜后多发淋巴结肿大，肝脏、胸腰椎、肋骨异常信号，骨髓IgH基因重排+，骨髓活检结合免疫组化符合弥漫大B细胞淋巴瘤累及，评估分期为IVB期。
颈部、腋下、纵隔、腹股沟、后腹膜肿大淋巴结未见，骨髓活检未见淋巴瘤累及。骨髓IGH基因重排阴性，MR示肝左叶外侧段仍有异常信号灶，强化不明显。
2.诊断与治疗：
患者诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB），IV期B组，ECOG评分2分，IPI评分5分，伴高血压病、糖尿病。患者一线采取R-CHOP*8治疗，疗效评估＞PR。根据REMARC研究及NCCN指南，患者于.11.26开始接受来那度胺10mgqd的维持治疗。
患者维持治疗4个月后复发，年因“胸闷、上腹不适”再次就诊，.3.6心脏超声提示右心心外膜低回声团，心包腔中等量积液；.3.7心脏造影示有心外侧低回声肿块，大小约63×29mm，首先考虑肿瘤。.3.9胸部淋巴结CT示纵隔多发淋巴结肿大，心包腔积液。考虑肿块位置活检风险大，未再次进行活检。.3.17对患者行美罗华+1/2GemoX挽救治疗，3.27复查心超：右心心外膜低回声团，大小39×26mm，心包腔少量积液，最多处7mm。副作用为骨髓抑制、感染，第二疗程化疗延迟。
年5月6日患者诉胸闷气促，心脏彩超示右室右房外侧壁心外膜上见低回声附着，大小约69×37mm;左室心尖段下后壁心外膜见低回声附着，范围35×20mm，心包腔大量积液。行心包置管引流，常规：血性，RBC000/μL，WBC/μL；生化：LDH2IU/L，IgH重排+，培养-。.5.13采用美罗华+1/2GemoX方案。.6.4出现发热，最高体温39.2℃，抗感染后体温无明显好转，血培养-，无明确感染灶，考虑疾病进展。三线挽救治疗采用美罗华+70%DA-EPOCH方案化疗，体温仍反复。.6.27予伊布替尼mgqdpo治疗，体温逐步降至正常。.7.16伊布替尼加至mg联合来那度胺10mgqdpo，.9.14及10.6予IR2治疗，纵隔淋巴结逐步缩小。.10.28患者再次出现颈部淋巴结增大，予2疗程IR+70%GDP化疗，联合微移植治疗，化疗后淋巴结有所缩小。.1.29颈部淋巴结再度肿大，IR+70%DICE化疗*2疗程，NR。
.5患者出现中枢复发。.5.11予信迪利单抗mgd1+去甲柔红霉素10mg+地塞米松10mgqd化疗。
3.讨论：
MALT和弥漫大B细胞淋巴瘤之间仅仅相隔1年，该病例是否为MALT淋巴瘤转化为弥漫大B？如何早期识别MALT向弥漫大B转化的高危因素？
如何解读来那度胺对ABC及GCB亚型的疗效？本例中维持治疗无效的主要原因：剂量不足？ABC亚型？三表达？转化型？
患者R-CHOP+L维持后短期复发，美罗华+GemoX短暂有效，再度进展，美罗华联合DA-EPOCH方案化疗无效，持续发热，一般状态差，ECOG评分3分，此时首先推荐的治疗选择有哪些？
弥漫大B中枢复发与原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗选择会有什么不同？针对该患者专家建议用什么方案？蓝海峰教授：患者高龄高危，治疗较困难。本中心中枢淋巴瘤通常选择大剂量甲氨蝶呤（＞3g/m2）治疗，增加鞘注频率。但该患者状态较差，可能无法耐受。
俞康教授：该患者可能无法进行CAR-T治疗，中枢神经系统淋巴瘤是否应该使用PD-1值得商榷。
易红梅教授：患者左颌下腺及肿瘤病理示Ki-67增殖指数25%，MALT的Ki-67通常较低。若Ki-67＞30%，且细胞形态向大细胞转化，则可判断MALT向DLBCL转化。这个病例在第一次病理时可能存在MALT向DLBCL转化的区域，但由于未见细胞形态，无法下结论。病例三原发心脏DLBCL一例1.病例摘要：
患者男，67岁，因“胸闷气急三月余，发现心脏占位1周”入院，心外科诊断“心脏肿瘤（累及右室前壁、主动脉根部、部分双房壁及房间隔）、心包积液，心脏瓣膜病、胃癌术后、肝囊肿、动脉斑块、心房扑动、胆囊结石、前列腺增生、胸腔积液”。PET-CT示纵隔内软组织密度团片影，累及双心房、右心室及大血管间隙（右心房为著），FDG代谢不均匀增高，双侧锁骨区、上纵膈内、纵膈内腔静脉周围、主肺动脉窗、气管分叉处淋巴结和后纵隔食管周围多发淋巴结肿大，FDG代谢异常增高。MDT认为需心脏组织病理明确。随后患者行小切口腔镜心脏恶性肿瘤摘除术，术中冰冻示：（心脏）小蓝细胞恶性肿瘤。病理结果：（心脏）高侵袭性B细胞性淋巴瘤，免疫组化标记结果提示弥漫大B细胞淋巴瘤，non-CGB型，表达CD5，Bcl-2及c-Myc。免疫组化结果：CD3-,CD20+,Ki-67(+,70%),CD30(少量散在+)，CD5+，CD10(+,＜30%),Bcl-2(+,＞90%)，Bcl-6+,MUM1+,PAX-5+,CD21-,c-Myc(+,＞90%)，ALK-,EBER-,CD23+,TDT-,CyclinD1-。骨髓常规活检结果无殊。患者c-myc、Bcl-2重排阳性，Bcl-6重排阴性。
2.诊断与治疗：
患者诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB，IVA期，双打击），IPI评分4分，高危组。综合考虑治疗疗效、疾病特性、化疗副反应和经济能力，患者存在心房扑动，结合患者年龄与心功能，给予利伐沙班预防性抗凝治疗。为减少心脏毒性，可使用靶向药物，4.21开始予IR2方案治疗，目前一疗程化疗结束，患者胸闷气急较前好转，但爬楼梯两层则感加重，心功能评估为II级，双下肢水肿较前好转。
3.讨论：
后续希望联合减低剂量EPOCH方案，对心脏DLBCL双打击化疗方案疗效如何？
对于中枢预防，考虑到患者化疗耐受性，如何制定合适的方案？李萍教授：目前该病例治疗非常成功，后续还需要强化治疗，在EPOCH治疗同时可以加用伊布替尼和来那度胺。本中心会在EPOCH中换用脂质体阿霉素10mg/天使用，心脏毒性较小。
钱文斌教授：建议使用MTX预防中枢淋巴瘤，因为MTX可以透过血脑屏障，对原发病也有好处；脂质体阿霉素也是比较好的选择。使用剂量可以减到2g/m2。
俞康教授：伊布替尼可以通过血脑屏障，也是比较好的选择。
易红梅教授：原发心脏DLBCL较罕见，在形态学上与其他DLBCL没有明显区别，但免疫表型有区别，原发结外DLBCL主要是non-GCB表型的。该患者有CD23+,在原发纵隔/胸腺大B细胞淋巴瘤中较常见，可以再进行PD-L1的检测。同时该患者是双打击淋巴瘤，具体原发还是继发需要根据临床先后顺序判断。总结本次会议首先了解了DLBCL的精准诊疗，随后各位教授对分享的3个病例进行了活跃的讨论，各位临床和病理科医生的讨论都对DLBCL诊治很有帮助。未来希望能有分子生物学的老师参与讨论，使我们有更深刻的认识。
荟萃名家，聚焦临床
欢迎
转载请注明:http://www.romkb.com/wacs/12865.html
当前时间：