病例报告临床药师参与1例氯吡格雷抵抗患

本文介绍了1例血栓弹力图（TEG）结果与基因预测结果不一致的患者，临床药师参与其优化抗血小板治疗方案，基于药物基因检测的结果制定个体化用药方案，保证临床用药合理。

张乐等丨ChinJPharmacoepidemiol

病例资料

患者，男，66岁，身高cm，体重82kg，因“急性下壁右心室梗死；陈旧性前间壁心梗；killipⅠ级合并高血压病”入院。患者面色苍白，表情淡漠，呼之能应，呼吸急促。双肺听诊呼吸音清，肺底未及干啰音。心浊音界大致正常，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。急诊体检：T36.2℃，P43次/min，R30次/min，BP测不出。血常规：WBC10.85×·L-1，N83.2%，RBC4.82×·L-1，Hbg·L-1，Plt×·L-1。

其他实验室检查：肌酸激酶同工酶（CK-MB）19.1ng·ml-1，肌酸激酶（CK）U·L-1，肌钙蛋白I（TNI）27.3ng·ml-1，脑利钠肽（BNP）pg·ml-1；红细胞沉降率（ESR）16mm·h-1，C反应蛋白（CRP）27.8mg·L-1。心电图示窦性心动过缓；左心室肥大伴ST-T改变；V1～V3QRS波呈QS型，Ⅲ、aVF呈QR型。心脏彩超示左房室增大，左室壁增厚，左室多壁段收缩活动异常；升主动脉及主动脉根部增宽，轻度主动脉瓣反流；轻中度二尖瓣反流；左室弛张功能减退。

急诊行冠脉造影术＋经皮冠状动脉介入治疗（CAG＋PCI），左主干全程正常；前降支近段管壁不规则，中段弥漫性狭窄90%～95%；第一对角支近段管状狭窄90％直径2.0～2.5mm；回旋支远段闭塞狭窄%，向前血流TIMI0级，可见来自前降支的远段供血；第一钝缘支正常；右冠脉中段闭塞狭窄%，伴重度血栓负荷。

介入结论：冠脉三支病变，RCA血栓性病变伴完全闭塞，回旋支远段冠状动脉慢性完全闭塞性病变（CTO），右冠优势型。成功PCI至右冠脉，择期行前降支及回旋支CTO病变支架术。

TEG示：氯吡格雷抑制率25.2%，MADP57mm；阿司匹林抑制率96.8%，MADP28mm，结果为氯吡格雷低反应。

氯吡格雷治疗基因预测示：CYP2C19*2GG，CYP2C19*3GG，CYP2C19*17GG，ABCB35TT，PONAA，基因预测结果为氯吡格雷抵抗低风险。

术中冠脉内注射盐酸替罗非班氯化钠注射液5mg，术后予阿司匹林肠溶片mg，po，qd，硫酸氢氯吡格雷片75mg，po，qd抗血小板治疗。

分析与讨论

二磷酸腺苷（ADP）受体抑制药选择的合理性分析

氯吡格雷是ADP受体抑制药，为前体药物，需经过肝脏代谢转化为活性代谢产物才能发挥抗血小板作用，不可逆地拮抗血小板膜上的ADP受体P2Y12，抑制纤维蛋白原受体（糖蛋白Ⅱb/Ⅲa）与其结合，阻止血小板的活化与聚集。研究发现，它的吸收、活化、生物学活性受患者基因多态性的影响［6～8］。它在小肠的吸收受到P-糖蛋白的限制，编码P-糖蛋白的基因为ABCB1，它的基因多态性会影响氯吡格雷在肠道的吸收。

图1　氯吡格雷在体内的代谢过程

在经历CYP系统代谢时，氯吡格雷先经过CYP1A2、CYP2B6和CYP2C19的代谢转化为2-O-氯吡格雷，再由CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4和CYP2B6代谢成具有药物活性的硫醇衍生物。生物学活性相关的对氧磷酶-1（PON1）是氯吡咯雷生物活化的关键酶，影响其在肝脏代谢的第2步，决定其可否经过水解最终代谢为活性产物。临床采用基因检测与血栓弹力图来预测氯吡格雷的治疗效果。

根据《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》（以下简称《指南》）［9］，无禁忌证患者推荐使用替格瑞洛或普拉格雷，两者皆不宜使用的患者可用氯吡格雷。并且研究发现，CYP2C19变异可导致代谢酶活性消失，表现出对药物的弱代谢［7，10］，许多基础及临床试验发现CYP2C19等位基因突变与体内血小板功能存在相关性，而且与氯吡格雷低反应性及不良心血管事件相关，因此有学者将CYP2C19突变作为PCI术后心血管不良事件的独立预测因素。

但本患者CYP2C19*2GG，CYP2C19*3GG，CYP2C19*17CC，与生物学活性相关的PONAA，与吸收相关的ABCB1突变为ABCB1TT。由于目前没有足够的临床证据支持，ABCB1基因型不作为独立的心血管事件危险预测因素，因此检测报告结论为：该患者常规剂量的氯吡格雷抵抗风险较低，与TEG结果不一致。患者TEG检测结果示氯吡格雷抑制率为25.2%，MADP57mm，明显低于正常范围（40%～90%），属于氯吡格雷低反应。

但有报道发现，在接受氯吡格雷治疗时，ABCB1TT基因型携带者，发生心血管病死亡、心肌梗死、卒中的风险比ABCB1CC基因型携带者高（12.9%vs.7.8%，危害比1.72，95%置信区间：1.22～2.44，P＝0.）［7］。但也有学者提出相反意见，认为携带ABCB1CC等位基因型的患者心血管事件发生率高［11］。虽然学者意见不统一，但指南推荐首先选择替格瑞洛或普拉格雷，并且根据TEG结果患者有氯吡格雷低反应的风险，因此临床药师建议改用替格瑞洛，医师采纳。

使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药的合理性分析

患者在PCI术中冠脉内注射盐酸替罗非班氯化钠注射液，替罗非班为血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，根据《指南》［9］，在有效的双联抗血小板及抗凝治疗情况下，不推荐STEMI患者造影前常规应用。高危患者或造影提示血栓负荷重、未给予适当负荷量P2Y12受体抑制药的患者可静脉使用替罗非班或依替巴肽。直接PCI，冠状动脉内注射替罗非班有助于减少无复流、改善心肌微循环灌注。

本患者GRACE评分（表1）总分为分＞，为院内死亡高危患者（院内死亡风险＞3%）［9］。同时CAG结果示伴重度血栓负荷，未给予负荷剂量P2Y12抑制药，并且直接行PCI，根据指南应积极抗血小板治疗。

同时，患者CRUSADE出血评分为23分（表2），CRUSADE出血评分分为5个等级：极低危（计分≤20），低危（计分21～30），中危（计分31～40），高危（计分41～50）和极高危（计分＞50）［9］。因此该患者入院后出现大出血事件的可能性较低，出血发生率为5.5%。综合评估，可以加用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，以改善心肌微循环灌注，使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药合理。

小结

本文介绍了１例CYP2C19未突变的氯吡格雷抵抗患者，临床药师通过分析TEG与基因预测不一致的原因，并且综合分析患者病情，为临床提供用药建议，医生采纳，患者出院后9个月随访无异常。随着氯吡格雷基因多态性研究的不断深入，可能导致氯吡格雷低反应的一些基因位点不断被发现，临床药师应该随时掌握最新研究动态，仔细分析案例，应用精准医疗的理念，为患者提供个体化给药方案等药学服务，确保临床合理用药。

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