文献速递70岁以上患者慎用机械主动脉瓣

VilleKyt?

VilleKyt?,MDPhD,MonnaE.Myllykangas,MD,JussiSipil?,MDPhD,TeemuJ.Niiranen,MDPhD,P?iviRautava,MDPhD,JarmoGunn,MDPhD

译者：阮宇航，医院胸心外科，师从陈保富教授

背景：在临床实践中，70岁以上的患者的外科主动脉瓣置换术(SAVR)更倾向于生物瓣置换术。我们研究了70岁以上接受机械瓣和生物瓣的SAVR患者长期疗效的差异。

方法：我们回顾性分析了芬兰-年所有年龄在70岁以上首次接受单纯SAVR（±冠状动脉搭桥术）的患者(不包括心内膜炎)(n=)。倾向性匹配分析(1：3)用于平衡基线差异(机械瓣例，生物瓣例)。研究终点为10年生存率，大出血(包括所有，胃肠，颅内等)，缺血性卒中，感染性心内膜炎，主动脉瓣再手术。平均年龄75.8岁，平均随访8.3年。

结果：10年生存率，机械瓣为46.1%，生物瓣为57.8%(HR=1.48；CI1.21-1.80；P=0.，NNTforharm=7.0)。10年内大出血率，机械瓣为37.0%，生物瓣为18.8%(HR1.77；CI1.25-2.49；p=0.，NNTforharm=7.4)。机械瓣膜置换术后，消化道出血(26.5%vs8.9%；HR2.63；CI1.63~4.23；p0.)和颅内出血(8.8%vs6.0%；HR2.12；CI1.09~4.15；p=0.)均明显增加。缺血性卒中的发生率(机械瓣为18.9%，生物瓣为16.1%；p=0.)，感染性心内膜炎(3.7%vs2.8%，p=0.)和主动脉瓣再手术(0.8%对2.8%，p=0.)无差异。

结论：在70岁以上的患者中，使用机械主动脉瓣与较差的长期生存率及术后出血增加有关。我们的结果建议在老年患者考虑机械主动脉瓣时要谨慎。

在外科主动脉瓣置换术(SAVR)中，生物瓣和机械瓣之间的最佳选择要在使用机械瓣膜的终身抗凝风险和生物瓣膜的逐渐退化之间取得平衡。主动脉瓣狭窄主要是老年人的一种疾病，年龄是瓣膜选择的主要因素。最近的美国AHA/ACC指南建议50岁的患者使用机械瓣膜，对70岁以上的患者推荐生物瓣膜，而欧洲ESC/EEAS指南建议60岁的患者优先使用机械瓣膜，而65岁的患者优先使用生物瓣膜。经导管路径(TAVR)越来越多地应用于生物主动脉瓣移植。然而，对老年患者SAVR术后机械和生物主动脉瓣的长期效果的了解是有限的。针对老年SAVR患者的随机对照研究尚未进行。一些观察性研究发现，两种类型的瓣膜置换术后患者预后相似，而一项研究发现，在最年长的患者中，使用生物瓣的存活率略有提高。机械瓣通常与老年人的出血风险增加有关，而对不同出血部位的影响尚不清楚。再手术率、卒中和感染性心内膜炎风险的结果相互矛盾。

为了阐明主动脉瓣的选择对老年患者的影响，我们在芬兰对70岁以上的SAVR患者进行了一项全国性的、基于人群的倾向性评分匹配研究，并将其与机械或生物瓣的长期结果进行了比较。

患者和方法

研究设计和结果

我们研究了70岁以上的患者在首次独立的SAVR±冠状动脉旁路移植术(CABG)中植入机械或生物瓣膜的远期结果。主要随访结果为术后10年生存率。次要的结果为10年内大出血、缺血性卒中、感染性心内膜炎和主动脉瓣再手术(补充)的情况。初次手术入院时发生的事件被排除在次要结果之外。倾向性评分匹配用于识别可用于进行机械或生物瓣膜组比较患者。芬兰国家卫生和福利研究所(许可号：THL//5.05.00/和THL//5.05.00/)和芬兰统计局(TK53--15)批准了这项研究，并免除了患者的同意。

研究人群

年1月1日至年12月31日期间，所有年龄70岁的首次使用机械或生物瓣膜进行SAVR手术(n=)的患者，均从芬兰国家卫生福利研究所(CRHF)登记的“芬兰保健护理登记册”(CRHF)中进行了回顾性鉴定。这是一个全国性的强制性登记，收集芬兰所有住院病人的数据。在研究期间，主动脉医院(医院医院)医院进行。在例独立SAVR(±CABG)患者中排除了伴随主动脉手术、其他心脏瓣膜或其他心脏或肺血管缺损、先前做过瓣膜置换手术或感染性心内膜炎(IE)患者(补充图1)。患者的生存数据来自芬兰统计局的全国性强制性死因登记，随访结束于首次SAVR手术后10年或年12月31日(无论哪个先到来)。

倾向性评分匹配

标准差异评分用于评估各组基线特征的差异。根据先前使用的算法计算的Charlson伴随疾病指数(CCI)来评估伴随疾病负担。用Logistic回归建立基于基线特征的倾向性评分(表1)。评分采用1：3近邻匹配。

统计分析

各组间的差异采用T检验或X平方检验研究。结果采用Kaplan-Meier法和Cox回归法，以生物瓣为参考。COX模型根据表1所列的基线特征进行了调整。未调整的COX分析和分组的结果具有可比性，并在补充中列出。对不伴有CABG的患者进行亚组分析，结果见补充材料。需要治疗的数量(NNT)是根据COX模型估算的。随访是为幸存者设计的。结果显示为平均值、中位数、百分比或危险比(HR),95％CI或者±SD。AP值0.05，认为有统计学意义。标准化差异0.20被认为是基线特征不平衡的表现。分析采用SAS9.4版(SASInstituteInc.，Cary，NC，USA)。

结果

老年人更多地使用生物瓣，机械瓣更多地应用于房颤患者(表1)。在研究期间，机械瓣的使用从年的18.3%下降到年的0.8%(表1)。经过倾向性评分匹配(1：3)的最终研究人群包括名患者，其中名采用机械瓣治疗，名采用生物瓣进行治疗，两组间有有相似的基线特征(补充表1)。平均随访时间为8.4±2.1年(中位数2天)，机械瓣组与生物瓣组之间差异无显着性(8.3±2.1年)。

预后

使用机械瓣患者术后1年生存率为86.5%，5年生存率为66.1%，10年生存率为46.1%（图1）。在使用生物瓣的患者中，术后存活率1年为91.9%，5年为78.0%，10年为57.8%（图1）。在术后10年内，使用机械瓣膜的患者死亡风险显著更高（HR1.48；CI1.21-1.80；p=0.），使用机械瓣的10年NNT为7.0（CI4.8-14.3）。在未合并CABG的SAVR患者亚组中结果相似（10年生存率，机械瓣为45.1%，生物瓣为59.3%；HR1.43；CI1.10-1.86；p=0.）。

大出血

使用机械瓣术后累积大出血率1年为2.7%，5年为12.2%，10年随访时间为37.0%(图2)。使用生物瓣术后1年内发生大出血的比例为1.9%，5年内为9.7%，10年内为18.8%(图2)。使用机械瓣和生物瓣大出血的危险比为1.77(CI1.25-2.49；p=0.)，术后10年内NNT为7.4(CI5.8-15.6)。消化道是所有大出血最常见的部位(占大出血的47.9%)。使用机械瓣术后10年内消化道大出血发生率明显较高(26.5%vs8.9%；HR2.63；CI1.63~4.23；p0.)，NNT为11.5(CI11.2-14.4)。使用机械瓣术后10年内颅内出血发生率(8.8%)明显高于生物瓣(6.0%；HR2.12；CI1.09~4.15；p=0.)，NNT为17.4(CI16.7~74.5)。

缺血性卒中

使用机械瓣膜术后IE累积发生率1年为2.3%，5年和10年IE为3.7%(图4)。生物瓣的累积发生率相似(1年1.0%，5年2.2%，10年2.8%；HR1.63；CI0.72~3.68；p=0.)。

主动脉瓣的再手术

主动脉瓣再手术在70岁以上的患者中并不常见，无论瓣膜类型如何(图5)。机械瓣再手术率，1年内为0.4%，5年和10年内为0.8%。生物瓣术后1年再手术率为0.5%，5年为1.0%，10年为2.8%(HR0.43；CI0.10-1.89；p=0.)。主动脉瓣再手术包括升主动脉手术占再手术的5.9%，两组间无显着性差异(p=0.)。

讨论

建议在老年SAVR患者中使用生物瓣膜，尽管这一患者亚组的长期疗效的了解是有限的。这个全国范围内，以人群为基础的倾向性评分研究，比较了机械和生物主动脉瓣在超过70岁的患者上进行SAVR的长期结果，并观察到了使用机械瓣患者有较低的存活率和增加出血风险。

在三个随机试验中比较了机械和生物瓣之间的长期结果，但这些试验中没有一个集中在老年患者身上。爱丁堡和美国退伍军人管理局的试验包含的是没有年龄限制的SAVR患者(平均年龄54岁和59岁)。在先前20年的随访中，所有手术患者的生存无差异，而无论瓣膜类型。但在没有再手术的患者中，机械瓣组患者的预后明显较好。在随后一项研究中，机械瓣的15年生存率(34%)明显高于生物瓣(21%)。Stassano等人研究了意大利55-70岁患者SAVR的现代机械瓣与生物瓣(15例)。在8.8年的平均随访中，他们发现机械和生物瓣的存活率分别为72.5%和69.4%，但瓣膜类型本身并不是死亡率的显著独立预测因素。

我们发现，与机械瓣膜相比，使用生物人工瓣膜治疗的老年患者10年生存率显著提高(57.8%比46.1%)。以往对老年患者SAVR术后长期结果的一些观察性研究已经进行过，但是倾向性匹配的研究尚不多见。Okamoto等人研究了个匹配的年龄大于等于75岁的日本患者，并发现在8年的随访时间里机械和生物瓣的存活率(73%)相同。Ashikhmina的一项美国研究发现，机械瓣的10年生存率为40%，生物瓣为45%，15年生存率分别为19%和7%，在年龄为70岁的≥患者中，各组间无统计学差异。先前的一项微观模拟研究还发现，年龄70岁的患者，各主动脉瓣类型之间的预期寿命相当。在一项多因素调整的美国研究中，有超过名年龄在70-80岁之间的患者。Brennan等人发现70~74岁患者机械和生物瓣的12年生存率相似(38.4%vs.34.1%)，但75-80岁的SAVR患者中生物瓣的生存改善有限且有统计学意义(23.8%比22.8%)。

机械瓣的主要限制是血栓易感性增加，需要使用维生素K拮抗剂进行终生抗凝，这使患者容易出血。与机械瓣相关的出血风险随着年龄的增长而增加。因此，我们发现与生物瓣相比，机械瓣的10年大出血风险显著增加(出血率为18.8%，而生物瓣的出血率为9.7%)。出血风险在最可怕的颅内出血以及典型的不太严重的胃肠道出血中上升。这与日本之前的一项研究形成了鲜明的对比，该研究发现，年龄≥75岁的患者术后长期出血率非常低，且在8年随访时，瓣膜类型之间没有差异(生物瓣为0%，机械瓣为4.3%)。

在老年SAVR患者中，对于患者瓣膜类型间血栓栓塞风险的比较是少见的。在一组≥75岁的倾向性匹配的日本患者队列中，机械瓣在8年随访时间中血栓栓塞事件增加的趋势不明显(17.8%vs1.9%)。另一项对个年龄≥70岁患者的日本的研究发现，在SAVR术后20年，不同类型的瓣膜之间没有差别(10.1%vs4.4%)。与此一致的是，我们发现机械瓣和生物瓣的10年缺血性卒中发生率相当，分别为18.9％和16.1％。Brennan等人发现年龄65岁患者使用机瓣的12年脑卒中率明显高于生物瓣(14.7%vs13.8%)，但包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。在SAVR术后随访期间，生物瓣患者没有抗凝和房颤发生率低，可能抵消了机械瓣相关性血栓形成。目前还没有令人信服的证据支持在无房颤的情况下，使用生物瓣的SAVR术后患者需长期抗凝。在我们研究的初期，25%的老年SAVR患者选择了机械瓣，但在研究过程中这一比例有所下降。这一变化很可能与这些患者的使用生物瓣证据的积累和指导方针有关。芬兰对全民保健制度的信心以及因此在全国范围内相对良好和统一的华法林治疗平衡可能解释了为什么机械瓣最初被广泛使用。

瓣膜假体大大增加了患IE的风险。主动脉瓣类型对IE风险的影响各不相同。对中年患者的研究发现，机械瓣和生物瓣之间的IE发生率相似。另一方面，在美国65~80岁SAVR患者中，术后12年的IE率在机械瓣中较低(1.4%vs2.2%)。这是可信的，生物瓣渐进钙化和退化可以增加细菌粘附瓣膜易感性。然而，我们发现在70岁以上的SAVR患者中，机械和生物瓣之间的IE率(10年率、3.7%和2.8%)相当。

逐渐退化是生物主动脉瓣的主要限制。年轻患者早期变性和再手术的风险更高，原因是免疫反应更明显，瓣膜钙化增强。在老年患者中，生物瓣的寿命估计约为15年。在再手术率方面，似乎也有地理上的差异。在美国中年患者中，生物瓣的15年再手术率为12.1%-17.2%，而中老年瑞典人群的再手术率为5.5%。我们发现，在芬兰老年SAVR患者中，生物瓣的10年再手术率为2.8%，与机械瓣相似。与我们的研究具有相似人口的的美国研究报告，生物和机械瓣之间的再手术率相似，为2.4%-7%，生物瓣的再手术率更高。在与我们的研究年龄相当的日本患者队列中，生物和机械瓣的再手术率为零。值得注意的是，随着年龄的增长，即使存在严重的瓣膜结构病，也可能不再手术。在这一高危患者组中，经导管瓣膜内瓣膜置换术可转化为长期疗效的提升，进一步说明生物瓣在老年患者中的优越性。

目前的研究有一定的局限性。主要限制是回顾性设计，无法获得更详细的患者水平的临床信息或治疗数据。诊断是通过治疗医生做出的，错误是可能的。采用倾向性评分匹配与多变量模型的方法对选择偏倚进行控制。然而仍存在另外的、未被意识到的混杂物，如主动脉根部直径、瓣膜大小、生物瓣的类型、术前心房颤动的类型或其他需要抗凝的预先存在的情况等，可能会影响瓣膜的选择和结局。

总之，这项基于人群的倾向性评分研究发现，在70岁以上的患者中，与生物瓣相比，机械瓣的长期存活情况差，出血更多。我们的结果建议考虑在SAVR的老年患者使用机械主动脉瓣时，应谨慎。

表1.所有年龄70岁的首次主动脉瓣置换术患者的特点(±CABG)，使用机械或生物瓣。

图1.年龄70岁倾向性匹配的首次主动脉瓣置换术患者的生存情况(±CABG)，使用机械或生物瓣。HR=危险比。误差线表示95%的置信区间(CI)。

图2.年龄70岁倾向性匹配的首次主动脉瓣置换术患者的大出血情况(±CABG)，使用机械或生物瓣。HR=危险比误差线表示95%的置信区间(CI)。

图3.年龄70岁倾向性匹配的首次主动脉瓣置换术患者的缺血性卒中情况(±CABG)，使用机械或生物瓣。HR=危险比误差线表示95%的置信区间(CI)。

图4.年龄70岁倾向性匹配的首次主动脉瓣置换术患者的感染性心内膜炎情况(±CABG)，使用机械或生物瓣。HR=危险比误差线表示95%的置信区间(CI)。

图5.年龄70岁的首次主动脉瓣置换术患者的主动脉再手术情况(±CABG)，使用机械或生物瓣。HR=危险比误差线表示95%的置信区间(CI)。