重磅盘点年TAVR领域热点及进展

中医院王墨扬宋光远赵庆豪吴永健

年，经导管主动脉瓣置换术（TAVR）领域在二叶瓣、国产瓣膜、手术模式、低危化、抗凝方案、新器械等方面有很多新进展，本文进行盘点。

主动脉瓣狭窄（AS）是一种常见的瓣膜性心脏病，其发病率随着年龄的增长而逐渐升高。流行病学研究显示，AS在大于65岁人群中发病率约占2%，而在85岁以上人群中占比达4%。

随着我国老龄化进程加快，AS已经成为威胁我国居民健康的重要原因。AS的主要病理特点为进行性的瓣叶增厚、纤维化和钙化，导致瓣叶运动受限和瓣口狭窄阻塞。而随着瓣膜狭窄的进展，心脏后负荷逐渐增加，最终导致左室功能失代偿，出现相应的心衰症状。AS自然病程研究表明，对于已出现症状的重度AS患者若不进行及时的干预，2年内死亡率可达到50%。

过去半个世纪，外科主动脉瓣置换术（SAVR）一直是重度AS患者的标准治疗方案，可以有效地改善患者症状和降低死亡风险。但传统外科手术需要开胸、气管插管和建立体外循环，因此有约33%的高风险患者不适用于传统外科瓣膜置换手术。

经导管主动脉瓣置换术（TAVR）是一种微创介入导管技术，通过导管将组装完备的人工主动脉瓣置入到病变的主动脉瓣处，使其替换病变瓣膜、恢复瓣膜的正常生理功能。相较于传统外科瓣膜置换术，TAVR具有创伤小，恢复快等优点。

自年克里比耶（Cribir）等进行了全球首例TAVR手术至今，全球已有50万例患者受益于该技术，我国目前也已有超过例TAVR手术成功开展。随着人口老龄化和TAVR技术的普及，预计未来将会有更多的AS患者接受TAVR治疗，未来市场前景广阔。

基于美国心脏病学会（ACC）报告的PARTNER3和EvolutLowrisk试验结果显示的TAVR对于低危患者的优越表现，年8月16日，美国食品与药物管理局（FDA）扩大了TAVR的适应证，批准TAVR可用于外科手术低危的严重AS患者。获批的经导管瓣膜包括SAPIEN3、SAPIEN3Ultra、CorValvEvolutR和CorValvEvolutPRO。此前，这些装置仅被批准用于中、高危患者。同年，欧洲相关政府部门也批准SAPIEN3及EvolutR人工瓣膜应用于外科手术低危患者。

中国结构周年发布了最新的《中国TAVR专家共识》，其中指出，中高危患者为TAVR的绝对适应证，外科手术低危[胸外科医师协会（STS）评分＜4%]且年龄≥70岁，二叶式主动脉瓣为TAVR的相对适应证。

患者的手术风险是影响瓣膜置换术决策的关键因素。PARTNER1研究已证实，对于高危或有外科手术禁忌的重度AS患者，TAVR治疗的安全性及有效性与外科主动脉瓣置换术相当。后续发表的PARTNER2研究以及SURTAVI研究在中危患者中证实了TAVR的安全性和有效性。

据此，年ACC/美国心脏协会（AHA）瓣膜病指南进行了更新，将TAVR手术的适应人群扩大到了中危患者（Ⅱa，B）。年欧洲心脏病学会（ESC）瓣膜病指南更是将中危重度AS患者行经股动脉路径TAVR的推荐级别升为Ⅰ类推荐。

年PARTNER3研究将TAVR适应证拓展至低危群体。该研究纳入了例低危（STS4%）重度AS患者，随机给予经股动脉入路的球囊扩张式TAVR或SAVR治疗，主要终点为死亡、卒中、再住院的复合事件。研究结果显示，TAVR组患者的1年主要终点发生率显著低于SAVR组（8.5%对15.1%，P0.）。

年的ACC会议上公布了该研究的两年随访结果，研究发现，在2年时，TAVR组主要终点发生率仍显著低于SAVR组（11.5%对17.4%，P0.）。但在主要终点事件的构成中，相较于SAVR组，TAVR组仅在再住院方面显示出显著的优势（8.5%对12.5%，P=0.），而两组的死亡（2.4%对3.2%，P=0.47）和卒中（2.4%对3.6%，P=0.28）发生率没有明显差异。2年随访结果还提示，TAVR组瓣膜血栓的发生率显著高于SAVR组（2.6%对0.7%，P=0.02），但在第1年到第2年的随访过程中，瓣膜功能没有明显恶化。

PARTNER3研究的2年随访结果为TAVR在低危人群中的应用进一步提供了循证医学证据。虽然在对死亡和卒中的改善上相较于1年结果不再具有显著性，但仍证实TAVR与SAVR在低危人群中是等效的。

除原发AS外，TAVR也是治疗外科生物瓣膜退化狭窄的一种可行方案，即在退化外科瓣膜中置入TAVR瓣中瓣。PARTNER2ViV注册研究入选了例外科手术生物瓣退化且再次手术风险高危的患者，使用SAPIENXT瓣膜行TAVR瓣中瓣置入后进行临床和超声随访观察。

年经导管心血管治疗（TCT）大会上公布了该研究的5年随访结果，研究显示在TAVR瓣中瓣置入5年后，患者的全因死亡率为50.6%，与PARTNER2中直接接受TAVR治疗的中危患者群体无显著差异（45.9%，P=0.06）；卒中发生率为10.5%；基于瓣膜学术研究联盟（VARC）-3定义的瓣膜血流动力学恶化（hmodynamicvalvdtrioration，HVD）和生物瓣膜退化（bioprosthticvalvfailur，BVF）发生率分别为5.9%和2.3%；再次行主动脉瓣置换术的患者占6.3%；平均跨瓣压差、血流速度、瓣周反流量、堪萨斯城心肌病患者生活质量表（KCCQ）评分在5年内保持稳定。提示使用TAVR瓣中瓣治疗外科生物瓣膜退化具有良好的生存率，且可以持续改善血流动力学状态和患者的生活质量。

年ACC大会在当地时间3月29日公布了Evolut系列瓣膜在外科低危人群中进行二叶瓣TAVR研究的结果。该研究共纳入全美24个中心的例患者，患者平均年龄70.3岁，平均STS评分为1.4%，研究纳入标准中严格规定瓣环以及窦部内径大小，同时手术过程中明确采用瓣环内径作为人工瓣膜型号选择指征，手术操作中积极提倡球囊预扩张。术中全麻比例高达63.3%，98.7%采用股动脉入路，91.3%进行球囊预扩张，36.9%进行球囊后扩张，术中32.9%患者曾进行回收再定位释放。实际释放瓣膜型号大型号比例高，使用29mm及34mm瓣膜的比例接近80%。

主要安全性终点——30天全因死亡及致残性卒中发生率为1.3%。此外，研究中主要血管并发症1.3%，永久起搏器植入率15.1%。主要有效性终点显示，器械成功率达95.3%。

因此，在低危二叶式主动脉瓣重度狭窄的患者中，采用瓣环作为型号选择依据应用自膨胀生物瓣EvolutR及EvolutPro进行TAVR治疗具有良好的安全性及有效性。

年《循环》（Circulation）杂志发表了谢里夫·哈利姆（SharifAHalim）等基于STS/ACC数据库进行的二叶式主动脉瓣TAVR治疗结果。该研究纳入-年例三叶式及例二叶式AS患者，是迄今样本量最大的真实世界二叶式主动脉瓣TAVR研究。

研究结果提示，应用目前最新器械的情况下，与三叶式AS患者相比，二叶式AS患者中器械成功率略微降低（96.3%对97.4%），残余中度或重度主动脉瓣关闭不全略高（2.7%对2.1%）。与应用老一代器械相比，在应用目前最新器械为二叶式AS患者进行TAVR治疗时，器械成功率增加（93.5%对96.3%），二度以上主动脉瓣反流发生率（14.0%对2.7%）明显降低，且接受TAVR治疗的二叶式AS患者的术中、术后、1年预后与三叶式AS患者整体相当。

随着TAVR器械的发展与更新迭代，目前已有众多的瓣膜器械可供临床选择使用。常见的商用瓣膜虽在设计上有各自的特点和优势，但在释放原理上主要可归类为球囊扩张瓣膜和自膨胀瓣膜两种。两种瓣膜的有效性虽然已经分别得到证实，但头对头比较两种瓣膜优劣性的研究较少，两种瓣膜是否存在预后差异仍有争论。

年的SCOPEⅠ研究和年的SCOPEⅡ研究针对两种瓣膜优劣性问题进行了探讨。SCOPEI研究入选了例重度AS患者，随机给予ACURATENo瓣膜（自膨胀瓣膜）和SAPIEN3瓣膜（球囊扩张瓣膜），主要终点为VARC-2定义的安全性和有效性复合终点，包括全因死亡、卒中、致死性或致残性大出血、主要血管并发症、冠状动脉闭塞、急性肾脏损伤、心力衰竭加重再住院、再次瓣膜手术、中度及以上的反流或狭窄。

结果显示，在30天时，自膨胀瓣膜组主要终点事件发生率为23.7%，而球囊扩张瓣膜组为16.5%，未达到既定的差值上限7.7%以内的非劣效标准（非劣效性检验P=0.42）。其中，两组间在全因死亡（2%对1%）和卒中（2%对3%）的发生率方面无显著差异，主要复合终点差异的主要来源是自膨胀瓣膜组的急性肾损伤（3%对1%）和中度及以上反流（9%对3%）发生率更高。

采用了另一款自膨胀瓣膜的SOLVE-TAVI研究得到了不同的结论，该研究入选例高危AS患者，随机给予EvolutR瓣膜（自膨胀瓣膜）和SAPIEN3瓣膜（球囊扩张瓣膜），主要终点为全因死亡、卒中、中度及以上反流和起搏器植入复合终点。

研究结果显示，在30天时自膨胀瓣膜组和球囊扩张瓣膜组主要终点事件发生率分别为28.4%和26.1%，达到既定的等效性标准（相差10%以内，等效性检验P=0.04）。其中，两组的全因死亡率未见明显差异（3.2%对2.3%，等效性检验P0.），但是自膨胀瓣膜有着更高的起搏器植入率（23.0%对19.2%，等效性检验P=0.06）。

可以看到，两种不同的自膨胀瓣膜ACURATENo和EVOLUTR瓣膜在与SAPINE3（球囊扩张瓣膜）的头对头比较中得到了不一致的结果，其原因可能是两种不同设计的自膨胀瓣膜可能存在预后差异。

年的SCOPEⅡ研究为两种自膨胀瓣膜之间的安全性和有效性差异提供了证据。SCOPEⅡ研究入选例75岁以上的重度AS患者，随机给予ACURATENo瓣膜或EVOLUTER/PRO瓣膜，主要终点为1年全因死亡或卒中的复合终点。

研究结果显示，ACURATENo主要终点发生率高于EVOLUTER/PRO，未达到既定的非劣效标准（15.8%对13.9%，非劣效检验P=0.），且ACURATENo组30天重度主动脉瓣反流率更高（10%对3%，P=0.）。但ACURATENo组1年永久起搏器植入率（11%对18%，P=0.）和新发左束支阻滞发生率（14%对19%，P=0.）显著低于EVOLUTER/PRO组。

卒中是TAVR术后的常见并发症，可严重影响患者的生活质量、独立生活的能力及生存年限。脑栓塞保护装置通过在TAVR术中捕获或分流碎屑来减少脑栓塞的风险。

年TCT大会公布的REFLECTⅡ研究旨在评估TAVR术中使用TriGUARD3这一自稳定脑栓塞保护滤网的安全性与有效性，为脑保护装置在TAVR中的应用提供了证据。

REFLECTⅡ研究入选例接受TAVR治疗的患者，按照2∶1随机分入TriGUARD3组和对照组，在主要安全性终点VARC-2定义的主要心脑血管事件（包括全因死亡、卒中、危及生命或致残性出血、急性肾损伤、冠状动脉阻塞、主要血管并发症和需干预的瓣膜相关功能障碍的复合终点事件）方面，TriGUARD3组术后30天事件率为21.3%，低于既定的安全性目标值（34.4%，非劣效性检验P=0.0）；但在有效性终点[死亡或卒中、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）恶化、术后无弥散加权磁共振成像（DWI）病变和DWI检查的脑部病变总量（TLV）的分层复合终点]方面，TriGUARD3组相较对照组并未显现出优势（胜率比45.7%对54.3%，P=0.），且两组的中位TLV并无明显差异（.39mm3对.09mm3，P=0.）。

值得注意的是，REFLECTⅡ试验原计划入选例患者证实其有效性，但由于其主要目的是推动TriGUARD3装置通过FDA认证，在纳入例患者后，主办方暂停了试验登记。在对数据进行有限的揭盲和审查后，决定正式结束研究并继续进行市场应用。因而，REFLECTⅡ仅证明了TriGUARD3的安全性，脑保护装置给患者带来的有效性获益仍有待后续的试验证明。

相较于SAVR瓣膜，TAVR瓣膜更容易形成瓣膜血栓，尤其以亚临床血栓最为常见，其在计算机体层摄影（CT）中常表现为低密度瓣叶增厚或瓣叶运动受限。既往研究发现TAVR术后亚临床瓣叶血栓形成与脑血管事件风险增加有关，而且会加速瓣膜血流动力学退化。

因此，TAVR术后的抗栓治疗对于减少术后并发症、维持瓣膜耐久性至关重要。

对于没有长期抗凝指征的患者，目前的指南建议在TAVR术后常规双联抗血小板治疗3~6个月，此后长期使用单药抗血小板治疗。然而该推荐仅基于专家共识和小样本观察性研究，缺乏强有力的循证证据支持。

ARTE研究是最早比较TAVR术后单用阿司匹林和双联抗血小板治疗预后的小样本随机对照试验，该试验共纳入例TAVR术后患者随机分至两治疗组中，结果显示两组在死亡、卒中和短暂性脑缺血发作方面无显著差异，但双联抗血小板组的致死性大出血风险显著高于单用阿司匹林组（10.8%对3.6%，P=0.）。

年发布的Popular-TAVI研究的A队列也得到了类似的结论，该研究将例无长期抗凝指征的患者随机分配至阿司匹林组和阿司匹林联合氯吡格雷组，研究发现相较于双联抗血小板治疗，单用阿司匹林可以显著降低致残或致死性大出血风险（26.6%对15.1%，P=0.），且不增加心血管相关死亡和血栓栓塞事件风险。

该研究提出的TAVR抗栓“应简尽简”的理论挑战了现有的临床常规，可能会改写指南的相关推荐。但由于Popular-TAVI试验设计和开展时间较早，只