NEJMAHA重度主动脉瓣狭

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朱云鹏，赵强*

上海交通大医院心外科

*通讯作者

美国心脏学会年会第一天，韩国蔚山大学医学院Duk-HyunKang等团队公布了本次唯一同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的心脏外科论文，指出对于无症状的极重度主动脉瓣狭窄患者，早期主动脉瓣置换术疗效好于保守治疗。

然而，NEJM同期配发的由比利时和美国医生共同撰写的评论在对韩国心外科医生医术大加赞许的同时，表示这项名为RECOVERY的临床研究的结果还不足以改变临床指南，其外推性也值得商榷。

在此，我医院心脏外科主任赵强教授团队撰写述评，剖析研究结果。

随着人口老龄化，主动脉瓣狭窄是发达国家最常见的需要手术的心脏瓣膜疾病。目前的欧美及国内指南均明确指出，当重度主动脉瓣狭窄的患者出现临床症状（气急，胸痛，黑矇，晕厥等）或出现左心室不良结构改变（LVEF50%）时，有明确的指征（I类推荐）进行主动脉瓣置换手术。目前存在的争议是，约有1/3-1/2的患者检查诊断出重度主动脉瓣狭窄时，仍未出现典型临床症状，这部分患者是应该继续接受药物治疗并随访观察（即初始保守治疗策略），还是在症状出现前就接受手术干预（即早期手术干预策略）。一方面既往文献报道自然病程随访中，无症状重度主动脉瓣狭窄患者的猝死率约1%/年；而另一方面早期积极手术也可能产生手术和人工瓣膜置换相关的死亡和并发症。综上，这一治疗策略的决策是一个值得探索研究的重要临床问题。RECOVERY是一项由韩国政府资助、四家韩国大型心脏中心发起的前瞻性、随机、对照的临床研试验。-五年间，四家中心共例重度/极重度主动脉瓣狭窄患者被登记，其中例因“无临床症状”被筛选，最终例被随机（73vs.72）。这位受试者平均年龄64岁，男性49%，主动脉瓣狭窄病因61%为二叶式主动脉瓣畸形，33%为退行性主动脉瓣病变，6%为风湿性主动脉瓣病变。基线心脏彩超的数据（平均值）：峰值跨主动脉瓣流速5.0m/s，峰值跨主动脉瓣压差mmHg，均值跨主动脉瓣压差63mmHg，即事实上达到了最新指南界定的“极重度主动脉瓣狭窄”标准。随机至早期手术干预组73例，其中69例（95%）接受了“早期手术干预”，4例发生方案违背未行“早期手术干预”；而随机至初始保守策略组72人，3例发生方案违背接受了“早期手术干预”，其余69例确实接受了“初始保守随访”。当然在随访过程中，最终其中53例（74%）由于新出现临床症状而接受了“补救性手术”（手术时间自随机后平均为天）。受试者平均随访了6.2年，最后1例受试者术后满4年结束随访，无失访。主要终点，即30天手术死亡+随访期内心血管死亡的复合比较，早期手术vs.初始保守是1%（1/73）vs.15%（11/72），HR0.09，95%CI0.01~0.67，P=0.。这显示早期手术干预显著减少了主要终点——手术死亡及心血管死亡的复合。次要终点，即随访期内全因死亡比较，早期手术vs.初始保守：7%（5/73）vs21%（15/72），HR0.33，95%CI0.12~0.90，显然P0.05，显示早期手术干预也显著减少了全因死亡这一次要终点。研究者认为，无症状极重度主动脉瓣狭窄患者采取早期手术干预策略较初始保守随访策略，显著减少了包括手术死亡及心血管死亡的复合终点。积极的早期手术干预策略有益。首先，让我们确认研究设计的几个细节。1.本研究排除标准包括已出现临床症状（呼吸困难，晕厥，心绞痛），或左心室不良结构改变（LVEF50%），或合并有临床意义的主动脉瓣反流或二尖瓣病变，或需要进行其他心脏手术，或运动激发试验阳性。也就是研究充分排除了已有立刻干预指征的主动脉瓣狭窄（C2及D期）患者。2.研究的最初入选标准为“重度主动脉瓣狭窄”（主动脉瓣口面积≤0.75cm2且峰值跨主动脉瓣流速≥4.5m/s或均值跨主动脉瓣压差≥50mmHg），但入组完成时基线心超数据显示受试者平均已达到了”极重度主动脉瓣狭窄“的程度。3.在随访过程中，初始保守策略组受试者一旦病情进展出现临床症状（D期），或LVEF下降至≤50%（C2期），或峰值跨瓣流速增加0.5m/s/年，则将被建议接受指征明确的外科手术。这时候外科干预，并不属于方案违背，而是遵循指南的循证治疗。然后，让我们对本研究设计的科学问题进行思考。首先，患者对症状的表达和外科医生对症状的判断具有主观性。其次，从自然病程角度，主动脉瓣狭窄的代偿期较长。再次，对于无症状的重度（非极重度）主动脉瓣狭窄患者，需要考虑权衡手术本身的风险和手术干预预防心因性猝死的获益。此外，如果推迟手术，随着年龄增长，临床症状出现并加重，到了最终不得不手术时，手术的风险也会增大。本研究的结果提示“早期手术干预”策略显著获益，其阳性结果可能的解释包括：1.受试者相对外科低风险，EuroSCOREII预测围术期死亡率0.9%；参与研究的四家中心也显示了韩国心脏外科的顶级水准，实际手术死亡率为0，无论是初始的“早期手术”，还是推迟的“补救手术”。2.外科手术完全预防了猝死发生（0%），而初始保守策略组猝死率4年达4%，8年达14%，较既往文献报道高。3.初始保守策略组大多数受试者也因为临床症状的出现最终接受了外科手术，但其术后心血管事件发生率比早期手术干预的受试者高，提示推迟至不得不手术时年龄增长，病情加重，手术风险也相应增加。毫无疑问，本研究的阳性结果令人鼓舞。至于该结果对指南改写的可能影响，笔者需要指出，本研究设计于年前，故针对的循证依据缺陷是年版ACC/AHA指南；而到了年版及最新的年版指南更新时，其实已经将“无症状的极重度主动脉瓣狭窄且外科手术低风险的患者接受外科手术”列为了IIa类推荐（应当考虑），B级证据（有限的证据）；当然，本研究可能足以使该推荐升级为I类推荐（应当），A级证据（充分的证据）。但是我们也要清醒认识到本研究结果外推时的局限性。1.入选的受试者事实上多合并极重度主动脉瓣狭窄，他们进入“初始保守策略”组，在随访期间的猝死和心血管风险是最高的；故本研究结论不可简单推广至无症状的普通重度，甚至中度主动脉瓣狭窄患者。2.入选的受试者比较年轻，合并症较少，外科手术风险较低，故本研究结论不可简单推广至中高危外科风险的TAVR适应症患者。3.本研究参与的四家中心均为高手术量外科中心，手术死亡率低于行业平均水准，故本研究结论不可简单推广至低手术量的心脏外科中心。外科手术必然是以创伤为代价的，心脏外科手术尤其如此。外科医生在掌握手术指征时，一定是严格遵循循证指南，而不能凭自己的感觉和经验。纵观既往欧美主流指南对于瓣膜外科手术的指征推荐发展历程，患者是否已出现瓣膜病相关的“临床症状”，或者心脏结构和功能的影像学和生物学指标改变，是界定手术指征的核心依据。当然，随着外科技术和术后管理的改进，手术的围术期死亡率和并发症风险也在明显地降低。在极低围术期风险的前提下，是否在患者“临床症状”出现前，或其他“心脏不良结构性改变”出现前，将瓣膜外科干预的时机“战略性前移”，能够最终改善该患者人群的临床预后呢？“无症状重度主动脉瓣狭窄干预时机”还需要更多的临床研究进行探索，目前尚在进行的RCT有AVATAR（NCT）、EVOLVED（NCT）、ESTIMATE（NCT02691）和EARLYTAVR（NCT）。所以，在未来我们可以期待更多的循证依据来揭示这一问题“上帝手中的底牌”。

无症状主动脉瓣狭窄患者早期手术与保守治疗的比较

EarlySurgeryorConservativeCareforAsymptomaticAorticStenosis

摘要

背景

无症状重度主动脉瓣狭窄患者的手术干预时机和适应证仍有争议。

方法

在一项多中心试验中，我们根据现行指南的建议将例无症状的极重度主动脉瓣狭窄（定义为主动脉瓣口面积≤0.75cm2，并且峰值跨主动脉瓣流速≥4.5m/s或主动脉瓣平均跨瓣压差≥50mmHg）患者随机分配接受早期手术或保守治疗。主要终点是由手术期间或手术后30日内死亡（通常称为手术死亡）或者整个随访期间心血管原因死亡构成的复合结局。关键次要终点是随访期间的全因死亡。

结果

在早期手术组中，73例患者中的69例（95%）在随机分组后2个月内接受了手术，手术死亡的患者人数为0。在意向治疗分析中，早期手术组1例患者（1%）和保守治疗组72例患者中的11例患者（15%）发生了主要终点事件（风险比，0.09；95%置信区间[CI]，0.01~0.67；P=0.）。早期手术组5例患者（7%）和保守治疗组15例患者（21%）死亡（风险比，0.33；95%CI，0.12~0.90）。4年和8年时，保守治疗组的累积猝死率分别为4%和14%。

结论

在无症状的极重度主动脉瓣狭窄患者中，接受早期主动脉瓣置换术患者的复合终点（手术死亡或随访期间心血管原因死亡）发生率显著低于接受保守治疗的患者。（由韩国医学研究所[KoreanInstituteofMedicine]资助；RECOVERY在ClinicalTrials.gov注册号为NCT。）

作者介绍

赵强，上海交通大医院副院长，心脏中心主任，心脏外科主任；主任医师，教授，博士生导师。中华医学会心胸外科分会常委；中国医师协会心血管外科分会常委。上海市医学会胸心外科分会候任主委，上海市医师协会心血管外科分会首任会长。美国胸心外科学会（AATS）会员，美国胸外科医师协会（STS）会员，国际微创心脏外科协会（ISMICS）会员。近5年来，作为主要研究者发起国内多中心临床研究3项，作为中国区共同主要研究者牵头国际多中心临床研究1项。年美国心脏协会（AHA）年会主会场发言（LBCT），年以第一/通讯作者在JAMA发表SCI论著1篇，另牵头/共同牵头撰写中国冠状动脉外科专家共识3部。

朱云鹏，师从赵强教授，现为上海交通大医院心脏外科主治医师，临床研究总监。欧洲胸心外科协会（EACTS）会员，欧洲心脏病学会（ESC）会员，美国心脏协会（AHA）会员，美国心脏病学院（ACC）会员。年获美国心脏病学会（AHA）“国际青年研究者奖”，年获中华医学会心胸血管外科分会Lillehei奖。累计作为主要研究者主持单中心临床研究2项，作为主要执行研究者运行本中心发起的多中心临床研究3项，作为中心执行研究者参与各类国际多中心临床研究13项。年于JAMA发表论著1篇（共同第一作者），通信1篇（第一作者）。年AHA，年EACTS，年ESC国际学术会议发言，另执笔中国冠状动脉外科专家共识2部。

参考文献

1.　　KangD-H,ParkS-J,LeeS-A,etal.Earlysurgeryorconservativecareforasymptomaticaorticstenosis.NEnglJMed.DOI:10./NEJMoa.2.　　NishimuraRA,OttoCM,BonowRO,etal.AHA/ACCfocusedupdateoftheAHA/ACCguidelineforthemanagementofpatientswithvalvularheartdisease:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonClinicalPracticeGuidelines.JAmCollCardiol;70:-.3.　　BaumgartnerH,FalkV,BaxJJ,etal.ESC/EACTSGuidelinesforthemanagementofvalvularheartdisease.EurHeartJ;38:9-.4.　　ACC/AHAguidelinesforthemanagementofpatientswithvalvularheartdisease:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines.Circulation;:e84-e.

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