COL4A1相关疾病

哈，转眼都年了，咱也说点热点！当然不是伊朗和米国......

要说这两年神经内科最火的话题是啥？肯定是脑小血管病啦！无论大咖小咖，也不管曾经啥专业方向，反正全聚到这里来了，大会小会讲个不停，那个“热”、“闹”劲崩提了！不过，听过几次课，好像太阳底下也没啥新鲜事。所以，真要想提高，还得自己总结学习！医学这玩意儿，三天不学习，还真跟不上XXX！唉，苦逼的行医生涯，就一个字：“累”！这行业，“要命”，如果非要用一个词来形容的话，那就叫：爱恨交织……

患者女性，43岁，因“四肢麻木无力4年，突发记忆力减退14天”以“脑小血管病”收入院。

现病史：患者于4年前无明显诱因出现右手指尖麻木，无肢体无力等其它不适，行头MRI示延髓左侧新发梗死，超声心动图提示左心耳附壁血栓，卵圆孔未闭，考虑心源性梗死，予口服华法林1年（具体剂量不详），后改为利伐沙班10mgqd。3年前突感右上肢无力，右手写字无力、不准，但可抬举及持物，头MRI示脑桥左侧新发梗死灶，行卵圆孔封堵术，并口服波立维75mgqd、立普妥20mgqn，半年后停波立维，上肢无力恢复。2月前突发头晕伴行走不稳，表现为天旋地转感，伴右侧肢体麻木，右手写字力弱、不准，予利伐沙班20mgqd口服，后出现右腘窝血肿，减量为利伐沙班10mgqd，1周前停药。14天前突发近记忆力减退，无法回忆1天前事情，伴右上肢及胸部紧箍感。

既往史：肝血管瘤7年。否认高血压、糖尿病、房颤等病史。否认肝炎、结核等传染病史。否认食物药物过敏史，否认毒物接触史。否认吸烟饮酒史。有脑血管病家族史：外公、舅舅、母亲、兄妹均患脑血管病。

查体：卧位血压右侧/79mmHg，左侧/75mmHg，心率64次/分，立位血压右侧/85mmHg，心率81次/分。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，未及明显杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。神经系统查体：神清，语利，计算力减退，余高级皮层功能粗测正常。颅神经未见明显异常，四肢肌容积正常，四肢肌力V级，右下肢肌张力稍增高，双侧指鼻、跟膝胫试验稳准，闭目难立征阳性，双侧针刺觉及音叉振动觉对称，右侧肢体腱反射活跃，右侧类Rossolimo征阳性，双侧掌颌反射、Hoffmann征阴性，右侧巴氏征阳性。颈软，脑膜刺激征阴性。

神经心理测评：HAMA：5分，HAMD：3分，MMSE：27分，MOCA：24分，PSQI：10分（高中学历）。

辅助检查：先看看头CT和MRI吧！

从影像学特点看，这无疑是脑小血管病了（具体就不再分析了）！但该患者的特点是反复多次脑干梗死，特别是桥脑受累明显（患者其兄MRI亦显示桥脑梗死），加上有明确的脑血管病家族史，且似乎为显性遗传方式，因此根据年的文献JNeuroimaging报道，不妨先给患者起个响亮的名字叫：PADMAL（PontineAutosomalDominantMicroangiopathyandLeukoencephalopathy）吧！

在诊断遗传性脑小血管病之前，一定要除外其它原因。因此完善其它检查如下—未发现脑小血管病获得性原因。

血尿便常规、术前8项、凝血6项、糖化血红蛋白、ESR、甲功8项、补体2项、类风湿3项、自身抗体谱、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体谱：未见明显异常；生化全项：总胆固醇2.52mmol/L↓,低密度脂蛋白胆固醇1.05mmol/L↓,载脂蛋白B0.56g/L↓；肿瘤标志物：糖类抗原.37U/mL↑,糖类抗原72-.2U/mL↑;凝血因子：凝血因子Ⅹ74%↓。

胸X片：卵圆孔未闭术后改变；颈部血管超声：双侧颈动脉、椎动脉及锁骨下动脉血流未见异常；下肢动脉超声：双侧下肢动脉多发斑块形成；下肢静脉超声：双下肢深静脉血流通畅；主动脉弓超声：主动脉弓、降主动脉近段血流通畅；TCD：未见明显异常，发泡试验及微栓子监测均阴性；超声心动图：卵圆孔未闭封堵术后，二尖瓣、三尖瓣少量反流；24h动态血压监测：未见明显异常。动态心电图监测：窦性心律，偶发室上性期前收缩，短阵房性心动过速，阵发ST段改变；

腹部超声：肝实性结节，考虑血管瘤，建议定期复查；甲状腺超声：甲状腺右叶囊性结节，考虑2类；甲状腺左叶囊实性结节，考虑3类；泌尿系超声：双肾、膀胱未见明显异常；残余尿超声：残余尿0ml；短频视频脑电图：未见明显异常。肌电图：上下肢所检神经未见神经源性及肌源性损害；肛门括约肌未见神经源性损害；SEP提示C7以上至左顶皮层深感觉传导通路障碍，T12以上至左顶皮层深感觉传导通路障碍；BAEP、VEP未见明显异常；交感皮肤反应及RR间期变化率未见明显异常。

大家可晓得，当年德国汉堡大学的Xiao-QiDing等报道PADMAL家系时，并没有搞清楚该病的遗传学背景，仅提出该病是有别于CADASIL的脑小血管病，其鉴别要点是桥脑更易受累，而颞叶受累罕见。

直到年，法国的EdgardVerdura等通过连锁分析的方法，终于弄明白PADMAL的致病突变位于COL4A1基因的3’-UTR，此处为miR-29microRNA的结合位点，突变后导致COL4A1基因的表达上调。随后，年，MaijaSiitonen等也证实了Low等于所说的瑞典型多发性脑梗死痴呆其实就是COL4A1基因的3’UTR突变所致。至于基因上调后，如何导致PADMAL，其下游机制是什么，有待于进一步研究。

不得不说，这又是一个很有开拓性的研究！在现今，对于家族性脑小血管病，通过基因筛查仅能发现15%致病突变的情况下，该研究无疑使脑小血管病的诊断又向前推进了一小步。

本例患者经过基因检测，也同样证实了这一发现！而皮肤活检也发现真皮内小血管管壁增厚，且血管壁欠规则，部分血管平滑肌连续性欠完整（略）。

患者已成功确诊！可问题并不这么简单。印象中，COL4A1基因突变对应的疾病是HANAC（hereditaryangiopathywithnephropathy,aneurysmsandmusclecramp），这在年的《中国卒中杂志》中，圣哥曾有专门报道（中国第一例）！

再查看OMIM，COL4A1基因突变所对应的疾病竟有五种之多！有点晕，三天不学习，就跟不上医学的发展了！

既然这样，我们干脆把这类疾病称之为COL4A1-relateddisorders或COL4A1strokesyndrome吧！

COL4A1相关疾病包括：

1）遗传性血管病伴肾病、动脉瘤和肌肉痉挛综合征（HereditaryAngiopathywithNephropathy,Aneurysms,andMuscleCramps，HANAC）（#），临床特点为多系统受累，大小血管均可累及。如眼受累表现为视网膜小动脉迂曲和视网膜出血，心脏受累出现室上性心律失常，血管受累则可出现雷诺现象，或发生颈内动脉颅内段、大脑中动脉水平段动脉瘤，肾脏受累表现为血尿、肾脏囊肿和肾功能不全等，而肌肉受累出现痛性痉挛，中枢神经系统受累出现室旁脑白质病变，血管周围间隙扩大以及脑卒中等；

2）视网膜动脉迂曲（TortuosityofRetinalArteries）或称视网膜出血伴血管迂曲（Retinalhemorrhagewithvasculartortuosity）（#），表现为发作性视力丧失，视网膜出血及视网膜动脉迂曲，没有肌肉痉挛和肾脑异常，也可看做是HANAC综合征的部分表现；

3）脑小血管病1伴/或不伴眼异常（BrainSmallVesselDisease1withorwithoutOcularAnomalies，BSVD1）（#）：该型的特点是，由于血管基底膜破坏，导致血管脆性增加而更易于发生出血。多儿童期起病（可早至婴儿期），除了脑出血外，也包括视网膜和肾脏出血，神经系统表现包括偏头痛、偏瘫、痉挛、肌张力障碍、癫痫、智能减退等，典型的头部影像学表现为脑穿通畸形（porencephaly）、含铁血黄素沉积、钙化、腔隙性脑梗死、脑室扩大和脑白质病变。眼部异常可表现为视力、视野改变、近视斜视、青光眼、白内障以及Axenfeld-Rieger异常等。

4）常染色体显性桥脑微血管病伴脑白质病（AutosomalDominantPontineMicroangiopathyandLeukoencephalopathy，PADMAL）（#），该型多于30～40岁起病，反复缺血性卒中，出现进行性加重的运动障碍和认知功能减退，甚至痴呆。头影像学显示腔隙性脑梗死，桥脑最易受累，以及弥漫性脑白质病变，可累及各个脑区。

5）SusceptibilitytoIntracerebralHemorrhage，此外，在散发性脑出血患者中，也检测到的COL4A1的突变，体外细胞研究显示突变的胶原蛋白保留在细胞内，影响了COL4A1的正常分泌。

当然，也不断有新的表型发现，如年VaniSantosh报道一粒18岁女孩，智能减退，突发呕吐和强直阵挛发作，行头CT检查发现双侧小脑及额叶皮层下出血，头核磁示广泛脑白质病变、脑室大小不等及一侧脑穿通囊肿。突变分析显示COL4A1基因29号外显子发生错义突变（p.GD），从而影响三螺旋域的甘氨酸残基。

同是COL4A1突变，为什么会出现这么多表型？这或许跟不同突变影响的基因结构域不同有关。本例PADMAL患者的致病突变位于COL4A1基因的3’-UTR，影响的是miR-29microRNA的结合位点，最终导致COL4A1基因的表达上调。而其他表型则多涉及COL4A1的外显子编码区域，究其发病机制还得从基底膜说起。

众所周知，基底膜作为细胞外基质，存在于所有组织中，厚50-nm，将上皮/内皮细胞与间质分隔开来。

组成基底膜的蛋白约50种，其中4种主要成分是：层黏连蛋白（laminins）、胶原蛋白（collagen）、巢蛋白（nidogens）和基底膜蛋白多糖（perlecans）。组成基底膜的胶原蛋白主要是Ⅳ型胶原，其约占基底膜成分的50％左右。Ⅳ型胶原与层粘连蛋白分泌到细胞外基质后，分别自组装成超分子网络，在巢蛋白和基底膜蛋白多糖的介导下，两个网络互相交联，形成稳定的基底膜。

组成Ⅳ型胶原蛋白的α链共6种，编码这六种α链的基因以头对头的方式成对的位于3条不同的染色体上。COL4A1和COL4A2所编码的α1链和α2链是构成Ⅳ型胶原的最常见亚基，在所有组织中表达。而α3～α6链的表达具有组织特异性。α1链和α2链以2:1构成异源三聚体，每一条α链都包含3个结构域，其中间为三螺旋的胶原结构域，三螺旋区中含有重复的甘氨基-X-Y序列（XY一般为脯氨酸和羟脯氨酸或赖氨酸和羟赖氨酸），此重复序列在胶原形成螺旋过程中起重要作用。

在COL4A1相关疾病中，大部分突变为错义突变，且多涉及到甘氨基-X-Y重复序列，如GE,GS,GR,GD,GR,GR,GD,GR和GR等，突变置换了高度保守的具有疏水性的甘氨酸残基，导致蛋白合成异常，蛋白结构改变，从而抑制异源三聚体分泌进入血管基底膜或改变胶原蛋白的结构特性，最终使血管壁的脆性增加而易发生出血。

为什么COL4A1的突变大部分涉及胶原结构域甘氨酸-X-Y重复序列中甘氨酸残基的改变，可能的致病机理有以下几个：甘氨酸是分子量最小的一种氨基酸，是唯一的一个能够进入Ⅳ型胶原三螺旋结构中心的氨基酸，甘氨酸突变可影响三螺旋结构的形成或者IV型胶原Protomer的分泌，从而影响基底膜结构的稳定。另外，甘氨酸的突变可能影响IV型胶原与整合素分子的结合，从而影响基底膜与细胞间的相巨作用。

除甘氨酸残基的突变外，还发现了外显子的缺失，可能造成Ⅳ型胶原的装配和表达抑制，从而引起小血管异常。另外启动子的突变可能会影响COL4A1基因的转录，从而使表达量减少，引起基底膜装配异常。

对于突变的携带者，除基因的影响外，环境也起到重要的作用，比如生育时的压力、剧烈运动、抗凝剂的使用等都会影响携带者的发病。因此建议COL4A1突变携带的育龄妇女应进行剖宫产。

此外，编码Ⅳ型胶原α2链的COL4A2基因突变也同样可引起脑小血管病，如下面这位反复卒中发作的女性患者。

哈，脑小血管病确实挺复杂的！

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