FFR在冠心病介入中的应用

冠状动脉造影及血管内超声均被认为是诊断冠心病的“金标准”，但它们只能从影像学对病变狭窄程度进行评价，而冠脉狭窄到底对远端血流产生了多大影响的功能评价却不得而知；且这些影像学的方法并不能识别造成患者心肌缺血的病变，还可能高估或低估病变的严重程度，导致遗漏需要治疗的病变或对不需治疗的病变过度处理。年NicoPijls等1提出通过压力测定推算冠脉血流的新指标—血流储备分数(FractionalFlowReserve，FFR)。经过长期的基础与临床研究，FFR已经成为冠脉狭窄功能性评价的公认指标，FFR＜0.75和无创性检查如运动心电图试验、同位素或负荷超声心动图试验阳性有很好的相关性；冠状动脉造影为(50％～70％)时，FFR对临界病变的测定可以帮助术者制定治疗策略；FF的测定还可以评价冠状动脉腔内形成术(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty，PTCA)和经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention，PCI)治疗的即刻效果以及远期预后。1FFR的原理血流储备分数（FFR）是指在冠状动脉存在狭窄病变的情况下，该血管所供心肌区域能获得的最大血流与同一区域理论上正常情况下所能获得的最大血流之比。正常冠状动脉血流从近端向远端流动时没有能量的丢失，因而在整个血流传导系统中，压力保持恒定，但当冠状动脉血管存在狭窄时，血流通过病变时大量能量转化为动能及热能，导致血管远端压力降低。心肌阻力储备的降低和跨狭窄的压力阶差成比例，因此压力测定可代表冠状动脉狭窄病变对心肌灌注所造成的生理影响。FFR主要通过计算冠状动脉狭窄远端压力与主动脉根部压力之比来获得，狭窄远端压力可以通过压力导丝在最大灌注血流(通过冠脉内或静脉内注射罂粟碱或腺苷或ATP)时测得。FFR=Pd/Pa（Pd为指引导管测量的主动脉压，Pa为压力导丝测量的冠脉狭窄远端压力）。值得注意的是，FFR是指最大充血状态下，不存在“静息FFR”这个概念。如果冠状动脉不能获得最大扩张，跨病变的压力阶差就会变小，这样就会低估病变的狭窄程度。在最大血管舒张的情况下，心肌的微血管阻力被打掉，压力和血流成正比。这就是FFR的确切定义：冠脉远端的压力和主动脉压力的比值。FFR=0.90等同于正常血管的最大血流量的90％。FFR=0.80等同于正常血管的最大血流量的80％。通过对狭窄病变置放支架，使FFR从0.50提高到0.95，意味着把血管最大血流量提高到正常的最大血流量的95％。我们是通过测量压力，从而测量血流量。正常心外膜冠状动脉对血流的阻力很小，FFR的正常值为1.0；当心外膜冠脉有狭窄病变存在时，FFR1.0。FFR=0.60说明这支冠脉的血供只有正常时的60％。FFR有很清晰的阈值，FFR＜0.75的狭窄几乎都会导致心肌缺血，FFR≥0.75的狭窄则造成心肌缺血的可能性非常小。FFR0.75时判断心肌缺血的特异度为％，此时狭窄病变处置入支架是合理的；FFR0.80时判断存在心肌缺血的可能性非常小，其敏感度为90％，此时狭窄病变推迟置入支架安全，最佳药物治疗已足够；但0.75～0.80间为不确定的灰色地带，此时则需结合患者临床症状及其他相关检测结果加以综合判断确定最终决策。FFR的测量操作简单易行，有很高的重复性，且FFR导丝可以当做介入导丝使用，不会过多增加介入治疗的费用和时间。在考虑对狭窄病变进行血运重建之前，必须找到心肌缺血的证据。图像不能完全识别造成患者心肌缺血的病变，并且没有考虑侧支循环或者心肌异常的情况。FFR在评价冠脉生理功能时，理论上，每个人、每支动脉、每个心肌床的FFR的正常值都为1；FFR有很清晰的阈值；此外，FFR不受血压、心率、心肌收缩力的影响，具有极高的可重复性2；而且FFR能够把侧枝循环的影响考虑在内；FFR评价狭窄程度与所支配灌注区的面积相关；在充血状态时通过压力回撤记录技术，可以将冠状动脉丛所有异常病变的分布规律详细记录下来成为空间信息，因此FFR拥有极高的空间分辨率3。FFR易于操作，不会增加对比剂用量以及延长手术时间或增加术中射线量，具有良好的成本效益。2FFR在不同病变中的应用：2.1临界病变的治疗策略选择FFR最重要的功能是对一个未知影响的冠脉狭窄的功能后果进行准确评价，Iskander的研究已经证实，患者存在可诱发心肌缺血的狭窄病变，其死亡及心梗的比率远远高于不能诱发心肌缺血的患者4，所以识别这种狭窄病变对治疗措施选择及判断病人预后非常重要。必须找到心肌缺血的证据才会考虑对狭窄病变施行血运重建。如果一个狭窄病变引起心肌缺血并导致患者出现心绞痛的症状，则此时通过支架术可以缓解患者的症状、改善生活质量和降低长期心脏事件发生率的风险。对于不能诱发心肌缺血的狭窄病变，即使进行支架干预也不能改善缺血及患者的预后。FFR为检测心肌缺血提供了一种非常好的方法。DEFER研究是Pijls等为评价FFR在冠状动脉中度狭窄中的应用价值的临床试验。该研究包括名中度狭窄（目测直径狭窄50％）拟行PCI的患者。研究者将所有患者根据FFR结果分为3组：延期组（n=91），FFR≥0.75，推迟行PCI治疗；手术组（n=90），虽FFR≥0.75，仍行PCI治疗；对照组（n=）FFR0.75，行PCI治疗；临床随访5年。结果显示：延期组与手术组的无事件生存率无显著差异(80％对73％，P=0.52)，但明显高于对照组(63％，P=0.03)。延期组、手术组和对照组的心源性死亡和急性心肌梗死的复合终点发生率分别为3.3％、7.9％和15.7％，前2组间无显著差异(P=0.21)，但显著低于对照组(P=0.)。延期组和手术组患者的心绞痛缓解比率相似。该研究结果提示，对于冠脉中度狭窄的患者，根据FFR≥0.75而延期行PCI的方案是安全可行的，此类病人每年发生心源性死亡或心梗的风险1％，且并不会因为置入支架而降低5。2.2左主干病变左主干一旦闭塞后果严重，但对于左主干病变造影较难评价，而且非侵入性检查对左主干病变作用有限。许多研究证实FFR可安全的用于评价左主干狭窄，对FFR0.75的左主干狭窄不做手术是安全的。Courtis等对例左主干平均直径狭窄(42±13)％的患者分组治疗，FFR0.80者给予药物治疗，FFR0.75者则行血运重建，FFR在0.75-0.80者根据其他临床资料进行个体化的临床决策，最终60例患者(42％)接受了血运重建治疗，82例患者(58％)接受了药物治疗。随访时间为14±11个月。结果显示：药物治疗组及血运重建组的左主干狭窄相关的主要心血管不良事件(心源性死亡、心肌梗死及再次行冠状动脉血运重建)的发生率分别为13％、7％(P=0.27)；而两组心源性死亡或心梗的发生率分别为6％、7％(P=0.70)。该研究表明FFR对左主干病变血运重建的临床决策有重要指导意义6。2.3急性冠脉综合征患者相关血管的病变评价FFR与不稳定型心绞痛：尽管FFR的测定在稳定型冠状动脉病变尤其是临界病变(脉造影直径狭窄50％～70％)中的作用已得到大量研究的证实，但在不稳定型心绞痛中应用的报道仍不多，并且样本量都不大。年HernándezGarcía等对43例FFR测定阴性(FFR≥0.75)的冠状动脉造影临界病变的不稳定型心绞痛患者延期PCI治疗(药物治疗)，随访(10.7±5.9)月，5(11.6％)例出现不稳定型心绞痛，仅3例“罪犯”血管为FFR测定血管。年Fischer等对例临界病变并且FFR≥0.75的延期PCI患者进行回顾性分析，其中35例为急性冠状动脉综合征患者(28例不稳定性心绞痛，7例有心肌梗死病史)，76例为非急性冠状动脉综合征患者，随访12个月，急性冠状动脉综合征组，3例死亡，1例心肌梗死，6例靶血管进行了血运重建，非急性冠状动脉综合征组，5例死亡，1例心肌梗死，7例靶血管进行了血运重建，两组之间差异无统计学意义，但是，急性冠状动脉综合征组上述情况有增高的趋势。FFR与非ST段抬高心肌梗死：关于非ST段抬高心肌梗死冠状动脉造影为临界病变的患者，FFR测定的临床意义的报道极少。年López-Palop等报道了例急性冠状动脉综合征患者(92例非ST段抬高心肌梗死和14例ST段抬高心肌梗死)，冠状动脉造影管腔直径狭窄＜70％［平均为(40.5±7.8)％］，FFR＞0.75(平均为0.88±0.06)，延期PCI(药物治疗)，平均随访时间为12个月，2例死亡(总死亡率1.9％)，无致命性心肌梗死发生，1例(0.9％)靶病变进行了血运重建，5例(4.7％)因为心脏原因再次住院。这个结果似乎表明对非ST段抬高心肌梗死冠状动脉造影临界病变患者根据FFR＞0.75延迟PCI治疗是安全的。然而本研究明确排除了冠状动脉造影诊断为不稳定的病变(包括血栓、TIMI＜3级、自发夹层或溃疡性斑块)，故其结果并不能延伸到这些病变中。由于非ST段抬高心肌梗死患者存在血管舒缩异常、血栓、顿抑心肌或者病变远端血管栓塞等，故根据FFR决定对此类患者治疗策略的选择存在很大的疑问。FFR与ST段抬高心肌梗死：急性ST段抬高心肌梗死几乎都是由于冠状动脉固定狭窄基础上并发斑块破裂、血栓形成而完全堵塞冠状动脉血管引起，极少数由于严重持续的冠状动脉痉挛引起。ST段抬高心肌梗死的急性期，血栓、冠状动脉血管的舒缩状态、微血管功能状态以及心肌的功能状态都在随梗死持续时间的延长而变化，冠状动脉造影又不能准确反映这些情况，FFR的测定结果存在很大的变异。Tamita等对33例急性心肌梗死患者进行了FFR测定，并与15例稳定型心绞痛患者进行比较，他们发现在所有TIMI血流2级的患者，FFR均＞0.94，并且FFR结果并不能反映管腔狭窄情况，TIMI2级患者FFR显著高于TIMI3级和稳定型心绞痛患者，他们认为，急性心肌梗死的急性期，严重微血管功能不良导致FFR值升高，大大地低估了跨病变压力阶差的变化。Muramatsu等使用FFR＜0.94指导急性心肌梗死患者支架治疗并和直接支架植入进行长期的随访比较发现：两组之间再堵塞率和存活率差异无统计学意义，这似乎表明FFR＜0.94可以作为急性心肌梗死患者急性期治疗策略的选择依据。之后，Hau建议：由于急性心肌梗死急性期存在严重的微循环受损，FFR不能用于指导急性心肌梗死急性期治疗策略的选择依据。心肌梗死后，部分心肌被瘢痕组织所取代。有资料证实梗死区内存活心肌的充血阻力仍然正常。DeBruyne等通过对57名心梗≥6天的患者的研究证实，FFR能够用于心梗≥6天的患者，以SPECT成像为标准，以0.75做为阈值检测心肌血流异常分布的敏感性及特异性分别为82％和87％，与SPECT成像的一致率为85％；对于相同程度的狭窄，FFR值依赖于存活心肌的数量7。McClish等的研究也证实，心肌梗死组与非梗死组的主动脉内压、狭窄远端充血后压力及FFR均无显著差异8。Claeys等报道，既往心肌梗死患者由于微血管病变FFR可升高5％，DeBruyne等报道，心肌梗死后第6天，FFR的测定可以准确地发现心肌缺血。但这些研究中非ST和ST段抬高心肌梗死患者比例都较小，加之FFR测定距心肌梗死发生的时间不同，所以FFR≥0.75或0.80时是否能指导心肌梗死后患者延迟PCI治疗，尚需要进行随机、对照、多中心、大样本和更长随访时间的研究。FFR对冠状动脉狭窄生理功能评价有重要意义，易损斑块在急性冠状动脉综合征的发生、发展过程中有重要作用，然而FFR不能评价易损斑块，这是其在判断各种急性冠脉综合征中的固有局限。弥漫性及多支病变组织病理学研究及最近的血管内超声证实，动脉粥样硬化是弥漫性的病变，很少有正常的血管里存在一个独立的狭窄。因此没有局部狭窄的弥漫性病变不会导致心肌缺血的观念最近发生转变，学者开始认为弥漫性病变的存在会导致造影下无法反映的冠脉压力和血流的逐渐下降。有大约10％的带有弥漫性病变的病人会被认为他们的胸痛与冠脉病变无关，因为没有发现局限性的狭窄，心肌灌注成像的结果也被认为是假阳性。在一项大规模的调查中，名病人行支架置入术后，大约有三分之一病人的FFR90％，而这些病人的预后也不良。多元分析显示，支架置入术后即刻的FFR值是各种不良事件的独立预测因素9。唯一证实弥漫性病变对血流动力学影响的方法是保持最大充血状态的同时缓慢回撤压力导丝，连续记录全血管段FFR。DeBruyne等的一项研究也证实，血管造影下呈弥漫性病变但无局限性狭窄的冠脉，其压力随血管的延伸逐渐降低，这最终会导致心肌缺血10。弥漫病变也包括在同一冠脉中有多处狭窄时，FFR可以评估全部狭窄的共同影响。理论上说FFR也可以逐一测量每个狭窄对血流动力学的影响11，但这非常不容易实施。事实上，与弥漫性病变一样，我们可以缓慢回撤压力导丝并连续记录FFR，来评价狭窄的功能学意义。多支病变与弥漫病变类似，实际狭窄程度与解剖描述之间经常存在偏差。例如一个造影发现三支病变的病人，实际上只有两支的狭窄造成缺血，反之亦然。根据狭窄的功能指标而不仅仅是血管造影下的表现可能减少过多置入支架并降低病人总体治疗花费。年发表在新英格兰杂志上的大型多中心随机对照临床试验FAME研究包含了美国及欧洲20个医学中心的5例多支血管病变患者，受试者分为冠脉造影指导PCI组和FFR指导PCI组。FFR指导PCI组只在FFR值≤0.8时置入支架。主要终点是1年后的死亡率、非致死性心肌梗死和重复血运重建。结果显示：造影-PCI组及FFR-PCI组的平均每人病变数为2.7±0.9及2.8±1.0，（P=0.34），而平均每人置入的支架数为2.7±1.2及1.9±1.3，(P0.)；1年的事件率分别为18.3％及13.2％，（P=0.02）；两组分别有78％及81％的病人未出现心绞痛症状（P=0.20）。并且两组的手术时间相似，但FFR-PCI组造影剂使用显著减少，费用显著低于造影-PCI组，总住院时间也明显降低。FAME试验结果提示，和常规PCI相比，由FFR指导PCI能显著提高多支病变患者的预后12。2.5分叉病变分叉处病变解剖上较为复杂，因为对主支与分支的不同的功能学评价结果往往会影响术式的选择及病人的预后，因为FFR既反映狭窄程度又反映血流灌注，在评价分叉病变的作用也受到重视13。Koo，B等研究了97处主支成功支架植入后的分支病变，94处成功获得FFR数据。结果显示狭窄75％的病变其FFR均0.75，73处狭窄≥75％的病变只有20处的FFR0.75，造成缺血14。而该作者在后来的一项包含名病人的研究中也得出了类似的结果，由此可见FFR对评价分叉处病变有重要意义，更倾向于简单化处理分叉病变的Crossover策略，即分支血流良好时只在主支置入支架，与双支架策略相比病人的预后无明显差异15。3FFR的局限：FFR仍然有其局限性：对于左心室肥厚病人，血管床的增长与心肌的增长不成比例，所以即使不存在冠脉的狭窄也有可能出现可逆性心肌缺血，因此判断心肌缺血的FFR阈值可能0.75。在FFR0.75的病人几乎都有心肌缺血，而在FFR0.75也很有可能包括可逆性心肌缺血。如前所述，在急性心肌梗死病人，症状、心电图及冠脉造影的结合已经能够确定绝大多数的罪犯病变，况且血栓栓塞、心肌顿抑、急性缺血性微血管障碍，加上其他因素，微血管几乎不可能达到最大舒张，不可能测出准确数值，且这些改变是不断进展的，急性期测量的结果和1天后测量的结果可能有很大的差别。4结论：FFR能对各种临界的冠脉动脉狭窄病变进行功能性评价，同时随着更多的临床研究提供的循证医学依据，它在急性冠脉综合征、分叉病变、弥漫性病变、多支病变中的临床价值已经被证实。FFR对于冠脉病变治疗策略的选择提供了重要参考依据，此外，FFR尚可对介入手术的效果进行评估，因此FFR在冠心病的介入治疗中将有更广阔的应用前景。

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