经导管二尖瓣置换术现状与展望

人类疾病治疗技术的发展存在着普遍规律，通常经历了由无可为到有可为、由大创伤到小创伤甚至无创伤的过程。同样，心脏瓣膜病先后经历了最早的无法治疗、传统的胸骨正中切口手术以及近期的微创（小切口）手术，目前已经迎来了导管介入治疗时代。笔者认为，传统的胸骨正中切口手术可为心脏瓣膜治疗的1.0时代，而微创（小切口）瓣膜手术则为心脏瓣膜治疗的2.0时代；以经导管主动脉瓣置换术（Transcatheteraorticvalvereplacement,TAVR）为代表的经导管瓣膜介入治疗，可称之为心脏瓣膜治疗的3.0时代[1]。自年6月12日，丹麦哥本哈根Rigshospitalet医院完成世界首例人体经导管二尖瓣置换术（TMVR）以来，二尖瓣的治疗也进入3.0时代。

本文将为大家简述TMVR的发展现状、当前存在的问题以及面临的挑战。医院周达新教授在本文写作过程中给予的支持和帮助。

TMVR，就是使用导管介入的方法，将人工瓣膜在体外压缩装载到输送系统，沿着血管路径或者穿心尖，送达自身二尖瓣瓣环处，并将人工瓣膜释放固定在二尖瓣瓣环内处替换自身瓣膜。该技术目前只限在于外科手术禁忌的二尖瓣反流患者中做探索研究。按照自体二尖瓣的情况，该技术可分为四个类别：（1）瓣中瓣（ValveinVavle）技术，该技术是针对外科二尖瓣生物瓣衰败的病人。（2）环中瓣（Valveinring）技术，该技术是针对外科瓣膜成形术植入人工二尖瓣环的患者。（3）自体环中瓣（Valveinnativering），该技术是针对自身二尖瓣环有严重钙化的患者。在以上的三个技术中，人工生物瓣的瓣环、成形环或者钙化的自身二尖瓣环，能够起到很好的固定支撑作用且瓣环形态固定，使用目前的TAVR瓣膜（特别是Sapien瓣膜），可完成TMVR手术，技术也比较成熟。但这些病人在所有二尖瓣病变的人群中的比例很小，严格上的讲，不是真正意义的TMVR。真正意义的TMVR，是针对瓣环无明显钙化的自体二尖瓣反流的患者，占二尖瓣病变患者的绝大多数，这就是TMVR第四个类别，自体瓣中瓣（Valveinnativevavle）技术。

1.瓣中瓣（ValveinVavle）技术

年，CheungA首先报道该技术[2]，用来治疗外科二尖瓣生物瓣衰败的病人。后来他们陆续做了数次报道了系列的病例研究。在年他们报道研究[3]中，5年间共完成23病例，患者平均年龄81±6岁，美国胸外科协会（STS）外科手术风险评分12.1±6.8%，均经心尖植入Edwards-Sapien瓣膜。手术成功率%，1例患者出现中风，6例患者发生大出血。所有患者术后二尖瓣反流均降至中度以下，二尖瓣压差6.9±2.2mmHg。1例患者术后2月出现瓣膜向心房侧移位再次进行瓣中瓣手术。术后30天生存率%，2年生存率90.4%。所有患者随访期间瓣膜功能良好，心功能保持在纽约心脏协会（NYHA）1-2级。其他学者也做了一些病例系列报道[4-5]。总的来说，该技术效果肯定，也比较安全。

2.环中瓣（Valveinring）技术

deWegerA于年率先进行报道[6]。然而，该技术较瓣中瓣技术复杂。因为，患者直接接受外科二尖瓣修复手术的成形环种类较多，各种成形环特性有差异。总的来说，可以分为成形环和成形带，而成形环和成形带各自又有完整型（“O”型）或不完整型（“C”型）。对于成型环，质地较硬，特别是完整型成形环，能够提供较好的径向支撑固定力，故环中瓣手术安全可靠性大；而对于成形带，质地较软，特别是非完整型成形带，不能够提供很好的径向支撑固定力，若行环中瓣手术，瓣膜容易移位。DescouturesF报道了17例环中瓣手术经验，包括经静脉房间隔途径植入8例，经心尖植入9例，使用的是SapienXT介入瓣膜。平均年龄70±16岁，STS评分13±9%。14例为半硬质环，2例为完整的成形带，1例为硬质环。手术成功率为88%(15/17)。2例失败的患者中，1例由于成形环脱落进行紧急外科手术，1例由于自体二尖瓣过于狭窄输送系统无法跨瓣。30天存活率82%(14/17)。3例患者由于瓣膜支架在心室面部分过多于出现轻度左室流出道梗阻（LVOTO）。存活患者随访期间，2例患者成形带出现中度瓣膜反流，其余瓣膜的功能良好。BouletiC报道[8]11例环中瓣手术，9例为半硬质环，2例为完整的成形带（1例瓣膜狭窄，1例瓣膜反流），手术成功率%，1例使用成形带、瓣膜狭窄患者术后出现中度以上瓣周漏，于术后6月转为外科开刀，余患者瓣膜功能良好。从目前有限经验来看，环中瓣技术是可行的，但对于之前使用成形带的患者，其并发症发生率可能较高。

3.自体环中瓣（Valveinnativering）技术

年，WilbringM对一例二尖瓣瓣环严重钙化的患者，于心外科手术直视下，放置1个29-mmSapienXT瓣膜，证实了该技术的可行性[9]，之后有学者陆续对该技术进行探讨。新近，关于该技术的全球注册研究结果发布[10]。共入选32个中心64例患者，使用球囊扩张瓣膜。平均年龄73±13岁，STST评分14.4±9.5%。15.6%为经心房途径，43.8%经心尖途径，40.6%经房间隔途径。一个瓣膜手术成功率72%（46/64），2个以内瓣膜手术成功率89.2%（11例患者使用2个瓣膜）。6例患者(9.3%)发生有血流动力学异常的LVOTO。30天的死亡率为29.7%（12.5%心血管源性，17.2%非心血管疾病）。84%的存活者在30天随访时NYHA心功能分级I或II。从目前少数病例来看，自体环中瓣技术，对于外科手术禁忌的患者是可行的。但是因为使用的不是专门针对二尖瓣而设计的瓣膜，手术结果并非非常完满。

4.自体瓣中瓣（Valveinnativevavle）技术

由于大部分的二尖瓣反流患者瓣环无明显钙化，也无人工瓣环，所以目前的用于TAVR的瓣膜，并不能用于TMVR。针对这些自体瓣患者的技术，才是真正意义的TMVR，也是目前心血管介入研究最热门几个的方向之一。年6月12日，世界首例人体TMVR在丹麦哥本哈根Rigshospitalet医院完成，使用的是CardiAQ瓣膜(CardiAQValveTechnologies,Inc.)。年3月使用EdwardsLifesciencesFortis瓣膜的首例人体TMVR也获得成功。目前约有20种TMVR的瓣膜正在研发中，其中有7种已经进入人体试验阶段。表1列举了Tendyne(Abbott),Interpid(Medtronic),Tiara(Neovasc),Fortis（Edwards）和CardiAQ（Edwards）等5种比较成熟的TMVR瓣膜的特性及早期临床结果。

目前研究显示，TMVR的结果并不尽如人意。TCT大会公布Tendyne(Abbott),Interpid(Medtronic),Tiara(Neovasc),Fortis和CardiAQ器械的30天死亡率范围为25%~38.5%。而年心血管研究技术会议（CRT）上，与会专家公布了不同经导管二尖瓣器械的早期结果（图1）。其中，CardiAQ30天死亡率高达50%，Fortis瓣膜30天死亡率达38%，这两种瓣膜试验前景堪忧，临床试验面临着暂停的局面。目前，表现得最积极的是Tendyne(Abbott)瓣膜，完成例数最多（28例），手术成功率最高（93%），30天死亡率只有4%。

Tendyne瓣膜是目前最有希望的瓣膜，笔者仔细研究后，发现其设计有以下诸多优点：（1）D型设计，避免了LVOTO；（2）可以回收，当位置不满意或者结果不理想时候，可以回收，重新释放调整；（3）心房轮缘，避免瓣周漏；（4）依靠心尖细绳固定，而不是钳夹瓣膜或腱索组织，这是该瓣膜区别于其他瓣膜的最特殊之处，也是最巧妙之处。心尖系绳可以起到极强的拉力，不会担心瓣膜向心房侧移位。其次，由于使用心尖系绳，不需钳夹腱索或自身瓣膜，其在心室侧的支架可向中心缩小，同时通过调整系绳位置，可以使得瓣膜偏向心室游离壁，大大避免LVOTO可能。最后，心尖垫片可以最后起到封堵入路伤口的作用，一举两得。

相对于TAVR，TMVR面临更多的问题及挑战，其原因在于二尖瓣复合体的解剖结构更为复杂：（1）二尖瓣环是马鞍形的，并非D型的或圆形，且不在同一平面上，即使在心房侧放置轮缘，仍可能存在瓣周漏；（2）二尖瓣环质地软，且随着心动周期及病情在不断变化，无法给瓣膜支架提供径向支撑力，固定方法故不能像TAVR，只能靠其他方法；（3）心室收缩产生腔内压力很大，人工瓣膜容易受到血流冲击移位；（4）心室腔内有24根腱索，干扰介入瓣膜的植入和固定；（5）二尖瓣心室面比邻LVOT，过长的瓣膜支架容易导致LVOTO；（6）心房面血流慢，容易形成血栓；（7）二尖瓣环比主动脉瓣环大，瓣膜支架普遍比主动脉瓣大。针对以上问题，已有一些公认的方案，如D型瓣环及减少支架心室面的设计减少对LVOT的影响，通过钳夹瓣叶或腱索固定人工瓣膜，心房轮缘减少瓣周漏等，并获得了较满意的结果（如Tendyne瓣膜）。

虽然目前介入瓣膜已能做到几个设计基本要求（固定在二尖瓣环、瓣膜功能良好、无瓣周漏、无短期并发症），但是目前介入瓣膜还需面临后续几个问题，尤其当这些瓣膜应用到外科手术较低危患者、年龄较低患者中，包括：（1）瓣膜血栓问题，为了防止瓣周漏，目前设计瓣膜均设计心房轮缘，在心房面的人工结构较多，而心房面的血流流速很慢，极易在心房面形成血栓；另外，瓣膜支架心室壁外围区域也是血流运动的盲端，也易形成血栓。在目前研究中，这一问题较为突出，很多患者死于瓣膜血栓；（2）瓣膜支架的耐磨性。介入主动脉瓣膜位于主动脉根部，此处局部组织活动性很少，所以TAVR极少发生断裂。二尖瓣环、腱索组织随着心动周期在收缩运动，每天十万次心脏收缩，日积月累，所受到的力学损害是非常惊人的。对于Tendyne瓣膜，心尖系绳每个心动周期都受到力学牵拉，系绳的耐受性也需时间检验。笔者认为，由于目前瓣膜随访期间较短，这一问题还不突出，但日后这一问题将变成介入二尖瓣膜一个突出问题。可以类比的是介入肺动脉瓣Melody，植入于右心室流出道，而右室流出道具有一定收缩性，导致Melody瓣膜支架1年断裂率高达20-30%。（3）损害心脏功能。目前学术界已基本认为二尖瓣如能修复，就不置换。原因在于，目前二尖瓣置换基本会损害到二尖瓣腱索，而二尖瓣腱索是心室收缩功能一部分。它们在心室收缩时候，一方面拉住二尖瓣使之不会脱垂引起反流，另一方面，将心尖部的组织拉向二尖瓣，帮助心室收缩，贡献一部分的做功。长期缺乏二尖瓣腱索，必然导致心室功能受损，严重者顽固性导致心力衰竭而死亡。所以，目前二尖瓣置换手术时也在倾向于保留腱索等瓣下结构的术式[12]。

TMVR包括瓣中瓣、环中瓣、自体环中瓣及自体瓣中瓣技术。前三个技术中，人工瓣环或钙化的瓣环能起到径向支撑作用，使用目前的TAVR瓣膜，可完成TMVR手术，目前这三类技术也比较成熟。针对瓣环无明显钙化的自体二尖瓣反流的患者（占二尖瓣病变患者的绝大多数）的自体瓣中瓣技术是真正意义上的TMVR。目前大部分TMVR的瓣膜表现还不是特别令人满意，但Tendyne瓣膜临床结果表现较为积极。在不久将来，TMVR可能成为外科手术禁忌或高危患者的有效治疗手段。但是，其TMVR距离广泛应用临床，特别是应用于外科手术相对低危患者，还有很大距离，面临着诸多挑战。

1.　　潘文志,周达新,葛均波.心脏瓣膜治疗的3.0时代.中国医学前沿杂志（电子版）.,8(5):37-40.

2.　　CheungA,WebbJG,WongDR,etal.Transapicaltranscathetermitralvalve-in-valveimplantationinahuman.AnnThoracSurg.;87(3):e18-20.

3.　　CheungA,WebbJG,BarbantiM,etal.5-yearexperiencewithtranscathetertransapicalmitralvalve-in-valveimplantationforbioprostheticvalvedysfunction.JAmCollCardiol.;61(17):-66.

4.　　CerilloAG,GasbarriT,CeliS,etal.TransapicalTranscatheterValve-in-ValveImplantationforFailedMitralBioprostheses:Gradient,Symptoms,andFunctionalStatusin18High-RiskPatientsUpto5Years.AnnThoracSurg.May18.doi:10./j.athoracsur..03..[Epubaheadofprint]

5.　　YeJ,CheungA,YamashitaM,etal.TranscatheterAorticandMitralValve-in-ValveImplantationforFailedSurgicalBioprostheticValves:An8-YearSingle-CenterExperience.JACCCardiovascInterv.;8(13):-44.

6.　　deWegerA,EweSH,DelgadoV,etal.First-in-manimplantationofatrans-catheteraorticvalveinamitralannuloplastyring:noveltreatmentmodalityforfailedmitralvalverepair.

EurJCardiothoracSurg.;39(6):-6.

7.　　DescouturesF,HimbertD,MaisanoF,etal.Transcathetervalve-in-ringimplantationafterfailureofsurgicalmitralrepair.EurJCardiothoracSurg.;44(1):e8-15.

8.　　BouletiC,FassaAA,HimbertD,etal.Transfemoralimplantationoftranscatheterheartvalvesafterdeteriorationofmitralbioprosthesisorpreviousringannuloplasty.JACCCardiovascInterv.:83-91.

9.　　WilbringM,Pushingthelimits-furtherevolutionsoftranscathetervalveproceduresinthemitralposition,includingvalve-in-valve,valve-in-ring,andvalve-in-native-ring.JThoracCardiovascSurg，;(1):-9.

10.　　GuerreroM,DvirD,HimbertD,etal.TranscatheterMitralValveReplacementinNativeMitralValveDiseaseWithSevereMitralAnnularCalcification:ResultsFromtheFirstMulticenterGlobalRegistry.JACCCardiovascInterv.;9(13):-71.

11.　　SondergaardL.CardiAQprogramupdate:featuringtheworld’sfirstsuccessfultranscathetermitralvalveimplant[abstract].PresentedattheTranscatheterTherapeuticsannualmeeting;October22–26,;Miami,Florida

12.　　YunKL,SintekCF,MillerDC,etal.Randomizedtrial







































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北京中科医院是治啥的