IgG4相关性腹膜后纤维化的研究进展

RPF是指以包绕血管生长的腹膜后腔纤维硬化组织增生为特征的一组疾病，多累及肾脏以远的腹主动脉和髂动脉，增生组织可压迫周围的输尿管和下腔静脉，引起相应临床表现。可将RPF分为特发性腹膜后纤维化(iRPF)和继发性RPF。目前发现，既往诊断的iRPF病例中有一部分应归属于另一类具有更为广泛疾病谱的疾病——IgG4相关性疾病(IgG4-RD)。

IgG4-RD是一类免疫介导的纤维炎症性疾病，临床表现异质性较强，可侵犯全身多器官。基于在不同受累器官中的具有共同病理特征的纤维炎性硬化组织，人们逐渐将多种既往独立诊断的疾病，如部分自身免疫性胰腺炎、米库利兹病、里德尔甲状腺炎等整合起来，共同构成一组具有共同临床及病理特征的疾病谱，形成了“IgG4-RD”这一概念。IgG4-RPF常伴其他器官受累，且易与恶性肿瘤相混淆，因此有必要对该病进行更加全面、深入的认识。

1流行病学

目前尚无IgG4-RPF的大规模流行病学数据，其发病率至今仍不明确。芬兰的一项流行病学调查显示，RPF的发病率为0.1/10万人年，患病率为1.38/10万人年，而IgG4-RD这一概念的出现，促使人们思考在既往诊断iRPF的病例中IgG4-RPF所占的比例。Zen等的研究显示，59％(10/17例)RPF患者病理组织中可见大量IgG4+浆细胞浸润。Khosroshahi等发现，57％(13/23例)的RPF患者可诊断为IgG4-RPF。Koo等的研究发现，47％(9/19例)既往诊断iRPF患者的病理组织中可见大量浆细胞浸润伴纤维化及闭塞眭静脉炎。

目前普遍认为，RPF多见于50～60岁的中老年人群，男性发病率约为女性2.3倍。Zen等的研究发现，在一组RPF患者中，10例IgG4-RPF患者均为男性，而7例iRPF患者中6例为女性。但目前仍无充分证据表明IgG4-RPF与iRPF在发病年龄及性别上是否存在差异。

2临床表现

IgG4-RPF多亚急性起病，病情呈顿挫型进展，有时可长时间处于静止期，早期症状并不明显，且不易发现器官受累证据，故患者常在发病数月甚至数年后方被确诊。

根据病变累及的范围，IgG4-RPF临床表现可分为局部表现和全身表现。局部表现多为腹膜后腔肿块压迫周围组织所致，其中疼痛最为常见，常见于腰背部、侧腹部及下腹部，可放射至腹股沟及大腿处，多为持续性钝痛，与活动无关。腹膜后腔肿块可压迫输尿管，导致慢性梗阻及肾盂积水，并出现肾区疼痛及肋脊角叩击痛，有时可出现血尿、多尿，易诱发泌尿系感染，严重者可致急性肾衰竭。此外，肿块可压迫生殖腺管，引起阴囊水肿和静脉曲张。偶见下肢水肿和深静脉血栓，可能为肿块压迫腹膜后腔淋巴管或静脉引起的回流不畅所致。若同时累及其他器官(如颌下腺、腮腺、胰腺等)，则可能会引起相应的局部表现，这些表现可与RPF同步或先后出现。

全身表现较iRPF患者少见，多为非特异性炎症所致。部分患者可有低热，体质量可在数月内下降5-10kg，并可出现乏力、易劳累等表现，尤多见于多器官受累时。此外，还可出现骨骼肌肉系统受累表现，如关节痛和附着点病变等。部分患者还可有过敏性鼻炎、哮喘等长期过敏史。

3实验室检查

多数患者可见血清IgG4水平升高，因此该指标可用于疾病诊断及活动度监测，但应注意的是，血清IgG4不能作为诊断或决定治疗起始、减量、停药的唯一依据。wallace等发现，仅有51％(53/)的IgG4-RD患者可见血清IgG4水平升高。另外，在应用免疫比浊法测定血清IgG4水平时应注意前带效应(指因抗原抗体配比不合适所导致的假阴性结果)的可能。此外，IgG4水平升高还可见于过敏性皮炎、天疱疮、哮喘、恶性肿瘤及Castleman’s病等。近期研究表明，外周血浆母细胞水平测定具有更高的诊断及病情评估价值。wallace等的研究发现，IgG4-RD患者体内浆母细胞水平较其他疾病组及健康对照组明显升高，并在利妥昔单抗治疗后显著下降，这一现象同样见于血清学IgG4阴性的IgG4-RD患者。

除上述指标外，IgG4-RD还可出现一些非特异性的实验室指标异常。IgG4-RD患者可出现血清IgE和外周血嗜酸性粒细胞水平的增高。部分IgG4-RPF患者可见急性时相反应物升高，但这些表现亦见于其他炎症性及肿瘤性疾病，并不具有特异性。肾功能异常多为纤维硬化组织压迫输尿管所致，也可为IgG4-RD直接累及肾脏，故应行蛋白尿检测和尿沉渣镜检等以进行鉴别诊断。输尿管损伤时可出现肉眼或镜下血尿，另外，放置输尿管支架也可致血尿，应注意鉴别。

4影像学检查

影像学检查是IgG4-RPF的重要诊断手段，不同影像学方法具有不同的疾病诊断和疗效评估价值。超声作为一种便捷的无创性检查，操作简单、成本较低，可显示肾盂积水，并能发现围绕主动脉的纤维包块，是首选筛查手段。Kamper等的研究显示，超声可检测到94.2％(33/35)的经CT诊断的RPF患者。但由于超声对位置较低RPF组织的探测能力欠佳，故并不能独立诊断IgG4-RPF。

CT和MRI是最为有效的影像学诊断方法。CT可见围绕动脉的软组织影，密度与肌肉相近，较为均一。而在MRI中，病变组织在T1加权相上呈低信号，在T2加权相上呈高信号(活动期)或低信号(静止期)。在这两种影像学检查中，均可见软组织团块位于主动脉或髂动脉周围，向两侧延伸并压迫下腔静脉或输尿管，受压的输尿管可出现局部狭窄伴上段扩张，同时出现肾盂积水和肾脏扩大。有时可见主动脉周围炎所致的主动脉扩张。少数病例中可见软组织团块位于骶骨前或直肠周围闭。CT和MRI影像无法明确区分IgG4-RPF及iRPF，但可将其与腹膜后恶性肿瘤进行初步鉴别：IgG4-RPF常距肾门较远，多包绕血管，通常不累及腰大肌和周围骨质，病灶周围可有孤立的肿大淋巴结，一般不融合成片；而腹膜后恶性肿瘤位置常不固定，通常症状出现时体积已较大，可侵犯周围肌肉及骨质，并引可起成片的淋巴结肿大，增强扫描后可见位于肿瘤组织内的强化的小血管影。

正电子发射计算机断层扫描(PET)/CT敏感度较高，其检查结果与疾病活动度问具有较好的关联性，并可评价全身各器官受累情况，有利于与腹膜后恶性肿瘤性疾病相鉴别，具有明显的诊断优势。

5病理学

IgG4-RPF大体标本的典型表现为灰白色、厚度不一的质硬团块，无纤维包膜，常围绕腹主动脉、髂血管、下腔静脉或输尿管生长，多位于肾动脉起点至骨盆上缘之间，也可见于骶骨前，但少见向前延伸至肠系膜根部者。

同于IgG4-RD累及其他器官所致病变，IgG4-RPF具有3种特征性的组织病理学表现，即淋巴细胞浸润、纤维化(如典型的席纹状纤维化)及闭塞性静脉炎。但应注意的是，当IgG4-RD累及不同器官时，IgG4+浆细胞计数的阳性截断值并不相同。年IgG4-RD国际病理共识指出，IgG4-RPF组织中纤维组织所占比例较高，而淋巴细胞浸润较少，故将IgG4+浆细胞计数的截断值界定为30个/高倍视野，相比之下，胰腺组织中IgG4+浆细胞50个/高倍视野才被认为具有诊断价值。此外，人们发现IgG4絮细胞与IgG+浆细胞比值的意义大于单纯的高倍视野IgG4+浆细胞计数，目前认为IgG4+浆细胞，IgG+浆细胞40％具有诊断价值。此外与iRPF相比，闭塞性静脉炎在IgG4-RPF中更为常见，而无炎症表现的闭塞性静脉炎不能作为IgG4-RPF的诊断依据。

6诊断

IgG4-RPF是一种进行性疾病，尽早明确诊断并启动治疗对该病的预后尤为重要。多数情况下，无法单纯依靠临床表现或辅助检查中的任何一项进行独立诊断，而需综合各项指标进行评价以增强诊断可靠性。影像学检查是必要的辅助检查手段，有助于判断纤维化组织形态及评估输尿管、肾脏受累情况，发现其他腹部异常。在怀疑恶性肿瘤时，PET/CT检查可提供多种诊断线索。病理是较为可靠的诊断指标，获取方法包括开放手术、腹腔镜手术、机器人手术及细针穿刺活检。其中CT或超声引导下腹膜后组织穿刺创伤较小，临床应用最为广泛，但因靠近大血管，若组织过薄无法穿刺，则需根据临床情况进行判断，必要时可行手术切除。

在建立该病诊断之前，要首先排除其他原因(尤其是感染或肿瘤)所致RPF，否则一旦误诊并启动激素及免疫抑制剂治疗，同时未给予即时有效的抗感染或抗肿瘤药物，将导致病情进一步恶化，甚至造成死亡。应注意的是，恶性肿瘤可与IgG4-RD同时或先后出现。日本1项包含例患者的IgG4-RD队列显示，有4例患者在诊断IgG4-RD前存在恶性肿瘤病史(分别为子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌及胃癌)，另有3例患者在诊断IgG4-RD后出现新发肺癌。

7治疗和预后

IgG4-RPF的主要治疗目标是阻断炎症反应、解除输尿管梗阻、改善局部及全身表现，并防止疾病复发。对于已经出现肾衰竭或存在严重肾盂积水的患者，应立即进行输尿管减压治疗以避免不可逆性肾脏损伤，临床中多采用输尿管支架放置术和肾造瘘术。若药物联合输尿管减压治疗效果不佳，应立即实施开腹、腹腔镜或机器人手术以进行输尿管松解。

糖皮质激素是诱导缓解的首选药物，若无特殊禁忌，所有处于活动期的IgG4-RPF患者均应接受糖皮质激素治疗，通常参考IgG4-RD的治疗方案。目前多选用口服激素0.6～1.0mg/kg进行初始治疗，待病情稳定后逐渐减量并维持。但IgG4-RD不同器官受累时的治疗反应可能并不一致，故仍需进一步探究以分别制定治疗方案。部分患者在减量或停用激素后可出现病情复发，且长期大剂量服用激素可引发多种不良反应，故可在其基础上加用免疫抑制剂。目前硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、环磷酰胺等均被报道用于IgG4-RD治疗，但多为回顾性、探索性研究，样本量较小，IgG4-RPF例数则更少。至今仍无可靠的前瞻性、大样本研究评估不同免疫抑制剂的疗效及安全性差异。另外，已有研究证明利妥昔单抗可用于治疗初治或难治性IgG4-RD患者。

长期随访有助于评估病情进展情况，从而及时调整治疗方案。治疗起始2周后，可行血清IgG4检测以初步判断治疗有效性。浆母细胞也可协助判断治疗效果。此外，需定期进行影像学检查评估纤维硬化组织的大小及分布变化，同时观察输尿管压迫、肾盂积水的改善情况，为临床决策提供参考。

8展望

IgG4-RPF是一种腹膜后腔的纤维炎症性疾病，以纤维组织及IgG4絮细胞浸润为主要特点，可压迫周围器官导致功能损伤。由于IgG4-RD概念的确立，IgG4-RPF作为RPF独立亚型的观点逐渐被人们接受，但其与iRPF的区别仍不明确。IgG4-RPF被认为是IgG4-RD中的一种，但IgG4-RPF病理组织中纤维组织所占比例较高而淋巴浆细胞浸润较少，这提示其治疗反应可能与IgG4-RD其他器官受累时存在差异。目前对IgG4-RPF的研究并不深入，报道病例较少且多见于IgG4-RD相关报道中，进行独立的IgG4-RPF多中心、随机、对照、前瞻性临床研究将有助于指导临床医生确定最佳治疗方案。

出处：王一雯,朱剑.中华风湿病学杂志..3.21(3):-.

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