以心力衰竭为突出表现的线粒体基因突变糖尿
以心力衰竭为突出表现的线粒体基因突变糖尿病临诊应对
作者：苏杭周健潘静薇马晓静章紫晨张蓉胡承刘芳包玉倩贾伟平
来源：中华内分泌代谢杂志,,31(10)
一、病例介绍
患者，女，39岁，因反复口干、多饮、多尿12年，双下肢浮肿1年余于年1月13日入院。患者于年无明显诱因下出现多尿，口干，多饮，多食，查空腹血糖7mmol/L，诊断为糖尿病。一直服用格列齐特、二甲双胍治疗，未规律监测血糖。年因血糖控制欠佳改用诺和锐30早餐前18U，晚餐前16U皮下注射治疗，空腹血糖波动于10～12mmol/L。年起患者听力逐渐减退，并出现四肢浮肿，伴干咳，低于日常体力活动即引起胸闷、气喘症状，有夜间阵发性呼吸困难。年患者因胸闷、气喘伴医院住院3次，年12月住院期间查白蛋白28g/L，尿蛋白()，心超：左心扩大，室壁增厚；二、三尖瓣及主动脉瓣少量返流；肺动脉高压；左心室收缩及舒张功能降低(左心室射血分数44%)；心包积液。胸部CT平扫：心影增大，两侧胸腔积液。予降糖、利尿、补充白蛋白等治疗，患者症状无明显改善，现为进一步诊治收入院。患者有糖尿病家族史(母亲、哥哥)，既往否认高血压、冠心病、脑血管疾病史。
入院后体检：神清，体温36.5℃，血压/80mmHg(1mmHg＝0.kPa)，心率76次/min，呼吸18次/min。两侧呼吸运动对称，触觉语颤正常，无胸膜摩擦感。两侧中下肺叩诊浊音。两侧中下肺呼吸音消失，双肺未闻及干湿罗音。心前区无异常隆起，心尖搏动位于左第5肋间锁骨中线外0.5cm，心尖搏动范围2～2.5cm。心前区无震颤，无抬举感。叩诊心浊音界向左扩大。心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，反跳痛，移动性浊音阳性。腰骶部及双下肢膝以下凹陷性水肿。
入院后查血常规：白细胞6.1×/L，红细胞3.60×/L，血红蛋白99g/L。24h尿蛋白定量1.92g。血脂：总胆固醇6.31mmol/L，甘油三酯0.91mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.46mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.14mmol/L。B型钠尿肽前体(proBNP)ng/L(正常参考范围5～，下同)，肌酸激酶U/L(21～)，乳酸脱氢酶U/L(～)，α-羟丁酸脱氢酶U/L(72～)。HbA1C9.8%，糖化白蛋白14.3%，谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD-Ab)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA2-Ab)均阴性。血清C肽：0min0.93ng/ml(0.82～2.50)、30min0.52ng/ml、min0.80ng/ml。
入院后患者行胸部CT检查提示两肺轻度间质性肺水肿；右肺中叶及左肺下叶纤维灶；双侧胸腔积液，右肺下叶节段性膨胀不全(图1A)。心电图检查提示ST段水平压低(Ⅰ、Ⅱ、aVF、V5、V6),T波倒置(V4～V6)。心肌灌注显像静息状态下左心室心肌下后壁在短轴断面显像放射性分布稀疏。心脏增强MRI提示：左室心尖及侧壁心内膜下心肌缺血及水肿；心脏收缩功能轻度降低；左心室射血分数40%；心包少量积液可能(图1B,图1C,图1D)。行电测听、声阻抗、耳声发射检查后，诊断为双耳神经性耳聋。头颅MRI平扫未见明显异常。
考虑患者可能为线粒体基因突变糖尿病，故取患者外周血检测线粒体基因AG点突变为阳性。同时对其家族内部分成员(母亲、妹妹及侄女)进行线粒体基因突变筛查，其母亲外周血未见线粒体基因AG点突变，但其尿沉渣细胞检测线粒体基因AG点突变阳性，而其妹妹及侄女检测结果为阴性(图2)。
二、背景资料
线粒体基因突变糖尿病是由线粒体DNA突变所致单基因病变，为胰岛β细胞功能遗传突变的一种特殊类型糖尿病。临床上常表现为非肥胖糖尿病患者起病较早，胰岛β细胞分泌功能明显进行性减低且胰岛自身抗体检测呈阴性，在家系内糖尿病的传递符合母系遗传，常伴神经性耳聋、中枢神经系统病变、骨骼肌病表现及视网膜色素变性。线粒体基因突变的致病效应，除取决于基因内突变发生部位及突变性质如点突变、缺失、重排外，尚受以下两个因素的影响[1]：(1)细胞线粒体的杂胞质性：即个体间同一突变在各组织间分布的明显差异，因此该突变在不同个体中可呈现不同临床综合征；(2)组织对能量代谢的依赖程度：三磷酸腺苷(ATP)阈度高的组织如中枢神经、视网膜、心肌、骨骼肌、肾、胰岛及耳蜗细胞内线粒体基因所含突变比例高者，就易引起相应器官疾病。心脏作为机体能量需求量较大的器官，在线粒体基因突变疾病中常常受累。
线粒体DNA突变所致其数目、结构和功能的异常会导致心肌能量代谢异常，临床表现为母系遗传的心肌病，称为线粒体心肌病。线粒体心肌病临床表现复杂多样，心脏受损的表现可分大体上为心肌重塑和传导系统异常。其中心肌病变可以表现为：(1)肥厚型心肌病的表现。线粒体疾病中肥厚性重塑是最常见的病变形式[2]，研究表明约38%～56%的线粒体AG突变者存在左心室肥厚，并且发现骨骼肌内突变比例与左心室重量指数有明显相关性，突变负荷高者可能有更高的发病风险[3]。此类心肌病发病机制尚未完全明确，目前认为能量代谢异常在心肌细胞肥大、衰竭的发生发展中起到了关键作用，线粒体基因结构异常是导致能量代谢障碍重要的分子生物学基础[4]。线粒体DNA突变多发生在tRNA基因位点上，tRNA基因的突变将影响tRNA的结构和功能，导致相关蛋白质合成受影响，缺陷的肌肉持续而无效的收缩可能会增加心肌对ATP的代谢需求。在能量供应本就不足的情况下，心肌组织会发生退行性改变或代偿性肥厚增生等病理变化，从而导致心肌肥厚，引发心功能不全[5]。左心室肥厚表现的线粒体心肌病发展至终末期常常表现为进行性收缩功能障碍、心室扩张乃至心力衰竭[6]。(2)扩张型心肌病的表现。临床上较肥厚型重塑少见，多为左心室肥厚的终末期表现[7]。线粒体为心肌活动提供能量，线粒体tRNA突变使得其氧化磷酸化系统障碍，而心肌活动高度依赖氧化磷酸化系统提供的能量，故易引发心脏收缩功能障碍。当突变的线粒体tRNA达到一定比例，ATP的生成低于细胞代谢所需的最低阈值时，即导致心肌扩张乃至心功能不全的发生。(3)缩窄性心肌病的表现。临床罕见，多继发于持续性的心肌扩张和收缩功能障碍。
除了心肌病变，线粒体心肌病同时可表现为传导系统异常：(1)传导阻滞和缓慢性心律失常。传导阻滞为线粒体AG突变心肌病一种常见的临床表现，研究表明有5%～10%线粒体AG突变者存在房室或室间传导阻滞[6]，其机制尚未明确，可能与不同心肌细胞间突变比例和对突变的敏感性差异有关。(2)心室预激和快速性心律失常。线粒体基因突变者常见室性和室上性心动过速，尤其在儿童和已经发生心肌病变的患者中，有学者指出在此类患者中常出现QT间期的延长，其风险和发生率还需要进一步的研究[8]。另有研究发现3%～27%线粒体AG突变者存在的心室预激[6]，也可能与心肌病变有关。
三、分析讨论
卷首病例的诊断思路为：患者以胸闷、气喘等心力衰竭症状为突出表现就诊，实验室提示严重的心功能不全，影像学检查显示患者存在心包积液、心脏收缩功能降低，大量胸水。完善病史发现患者糖尿病起病早，胰岛β细胞分泌功能差，且胰岛自身抗体检测阴性，有母亲、哥哥患糖尿病家族史，同时伴神经性耳聋，根据以上特征高度怀疑患者为线粒体基因突变糖尿病、心肌病。取患者血标本查线粒体AG点突变为阳性，同时查得其母亲线粒体AG点突变也为阳性，支持上述诊断。综上，本例患者诊断为线粒体tRNALeu(UUR)AG突变糖尿病、线粒体心肌病。
对具有下列一种尤其是多种情况者应怀疑可能为线粒体基因突变糖尿病：(1)在家系内糖尿病的符合母系遗传特征；(2)起病早伴病程中胰岛β细胞分泌功能明显进行性减低或尚伴体质指数低且胰岛自身抗体检测阴性的糖尿病者；(3)伴神经性耳聋的糖尿病者；(4)伴中枢神经系统、骨骼肌表现、心肌病、视网膜色素变性、或乳酸性酸中毒的糖尿病患者或家族中有上述表现者[9]。
对疑似者首先应作tRNALeu(UUR)AG突变检测，如为阴性结果尤其是有上述多种情况者，尚应作其他线粒体DNA突变检查[9]。另外，在患者母亲的外周血白细胞线粒体AG点突变检测阴性，而在其尿沉渣细胞中检出AG突变阳性为本病例另一重要特征。临床基因突变检出样本多采用周围血白细胞，但是线粒体AG突变在周围血白细胞的杂胞质程度仅1%～40%[10]，远低于骨骼肌(70%～90%)、口腔颊粘膜细胞(40%～50%)及尿沉渣细胞(62%)[11,12]，因此，临床上高度怀疑为本病，但周围血白细胞突变检出阴性者应进行其他样本如口腔粘膜及尿沉渣细胞，甚至通过肌肉活检。目前临床上多采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(PCR/RFLP)技术或DNA测序以确认突变。此法仅适用于杂胞质性高于5%～10%的样本。实时PCR、变性高效液相(DHPLC)、焦磷酸测序技术在样本杂胞质性1%～5%时仍可检出突变，其中磷酸测序相比于其他技术有更高的准确性和精确度，可在样本杂胞质性大于2%时检测到突变，是良好的检测手段[13]。
同时对于此类患者应及时警惕线粒体心肌病的发生，在明确诊断的同时评估心肌重塑或纤维化状况，并定期筛查其进展情况有利于降低本病致死率。临床医师需要注意线粒体心肌病与肥厚型心肌病、以及以肥厚型心肌病为主要临床表现的单基因疾病如Anderson-Fabry综合征、糖原累积病等疾病鉴别，线粒体心肌病极少发生左室流出道梗阻，但比肥厚型心肌病更易发展至心室扩张、心力衰竭等终末期表现[3]。虽然检测突变基因是本病的金标准，但在一些少见线粒体DNA突变的患者中，心肌活检也是一项十分重要的检查。组织学检查发现常见非特异性弥漫性细胞肥大肿胀，心肌细胞空泡变性等，少见肥厚型心肌病常见的间质纤维化改变、肌纤维混乱等典型改变。骨骼肌活检具有相近的诊断价值而且风险较小，在没有出现肌病表现的患者中同样有效[6]。同时行心肌增强MRI及超声心动图可获取心肌病变的组织特征，亦可为鉴别线粒体心肌病与肥厚型心肌病提供线索[14]。
线粒体突变所致糖尿病治疗上应尽早使用胰岛素治疗，且不宜严格限制饮食，以免造成营养不良及加重病情；肌肉细胞ATP合成减少，葡萄糖氧化不足，容易发生乳酸堆积，有更高的乳酸性酸中毒的发生风险，故不宜剧烈运动，可在一段时期内口服磺脲类降糖药，并且要避免应用双胍类药物。如前所述，目前对于线粒体心肌病无特效治疗方法，主要包括针对心肌病的一般治疗和针对合并症的对症治疗。对于左心室肥厚和收缩障碍，与肥厚型心肌病类似，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂和β-受体阻滞具有较好的疗效。一些代谢调节药物，如供给和运输电子的辅酶(如辅酶Q10等)和抗氧化的维生素可以改善能量代谢。尽管仍有争议，但有学者建议在符合指征的患者体内早期安装植入式除颤器和起搏器[15]。
四、治疗与预后
该患者入院后予胰岛素泵治疗控制血糖，血糖控制于餐前波动于6～8mmol/L，餐后8～10mmol/L左右；同时予利尿消肿(速尿＋安体舒通)，抗血小板聚集(拜阿司匹林)，调脂(立普妥)，保肾(肾炎康复片)，减少尿蛋白(科素亚)，降低心肌氧耗(倍他乐克缓释片)，改善能量代谢(辅酶Q10)等治疗后患者症状明显好转，复查各项指标：proBNPng/L，肌酸激酶41U/L，乳酸脱氢酶U/L，α羟丁酸脱氢酶U/L，均较前改善后出院。
本病例为线粒体基因突变糖尿病患者以心力衰竭为突出症状就诊，线粒体疾病可表现为母系遗传的心肌病变，多以肥厚型心肌病变为临床表现并常合并收缩功能障碍及终末期心室扩张、心力衰竭，临床医师需要及时警惕线粒体心肌病并注意与其他类型心肌病相鉴别。
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