热点文章王焱联合瓣膜病在介入时代的

作者：王焱(福建医院)王建(福建医院)

摘要随着我国医疗卫生事业的发展和人口老龄化的进程，风湿性心脏瓣膜病的数量逐渐减少，退行性心脏瓣膜病的发病率正逐年上升。重度主动脉瓣狭窄患者出现左室压力增大、左心室肥厚时，往往合并有不同程度的二尖瓣返流；外科主动脉瓣置换的同时，进行二尖瓣修复或置换，使手术风险大大增加；且部分二尖瓣返流在主动脉瓣狭窄解除后能够有所改善。经导管主动脉瓣植入术（TAVI）与经导管二尖瓣钳夹术（MitraClip）为外科手术高危的重度主动脉瓣狭窄和重度二尖瓣返流患者提供了一种侵入性更小的治疗手段。在心脏瓣膜病进入经导管介入治疗的时代，联合瓣膜病患者应如何选择适当的治疗策略无疑值得深入探讨。

关键词：重度主动脉瓣狭窄二尖瓣返流经导管主动脉瓣植入术经导管二尖瓣钳夹术

二尖瓣返流（MitralRegurgitation，MR）在主动脉瓣狭窄（AorticStenosis，AS）的患者中是较为常见的。约2/3的主动脉瓣重度狭窄患者接受外科手术时，均伴有不同程度的二尖瓣返流[1]。联合的二尖瓣返流可根据病因分为器质性和功能性：器质性二尖瓣返流可由风湿性、粘液瘤样变或二尖瓣的钙化引起；而功能性二尖瓣返流往往由于左室后负荷的增加或左室重构所引起。以往的共识[2，3]认为，主动脉瓣病变联合重度二尖瓣返流，尤其是器质性二尖瓣返流时，应该在外科主动脉瓣置换（SurgicalAorticValveReplacement，SAVR）的同时进行二尖瓣的置换或修复（SurgicalMitralValveReplacement/Repair，SMVR/R）。

伴有中、重度二尖瓣返流的重度主动脉瓣狭窄患者，在进行主动脉瓣置换的同时进行二尖瓣置换或修复，使外科手术的风险明显增加，部分患者因此无法进行外科手术治疗。经导管主动脉瓣植入术（TranscatheterAorticValveImplantation，TAVI）为外科手术高危的重度主动脉瓣狭窄患者提供了一个侵入性更小的治疗手段。早期TAVI的临床研究，因为无法对二尖瓣返流进行介入干预，往往不纳入中度以上的二尖瓣返流患者[4]，导致误认为重度二尖瓣返流为TAVI的禁忌症。而后的观察发现，部分接受TAVI的患者，在左室后负荷减轻或左室逆重构后，其二尖瓣返流能够得到一定程度的改善[5]。近年来出现的多种经皮二尖瓣修复术[6]和经皮二尖瓣植入术（TranscatheterMitralValveImplantation，TMVI）[7]的不断发展，使二尖瓣病变的经导管治疗成为可能，尤其对于外科手术高危或禁忌的患者，经皮瓣膜介入手术的发展可能影响心脏瓣膜病的治疗策略[8]。本文将结合心脏瓣膜病介入治疗技术中较为成熟的TAVI和MitraClip/TMVI，探讨经导管介入治疗对联合瓣膜病临床决策的影响。

主动脉瓣置换对合并的二尖瓣返流的影响

单纯主动脉瓣置换术[9，10，11]和TAVI[12,13]术后，二尖瓣返流能够得到一定程度的改善。早期的改善可归因于左室舒张末容积减小、二尖瓣腱索张力降低所带来的左室重构的改善[14，15]。而随后室肥厚的逆转和容量超负荷的改善。因此，一部分人支持合并二尖瓣返流时采取一种保守策略，尤其是功能性二尖瓣返流；而另一部分人则认为，约有一半的患者所合并的中重度二尖瓣返流在单纯主动脉瓣置换后得不到改善[16，17，18，19]。Toggweiler[20]等报道的61％的AVI患者术后中重度二尖瓣返流得到改善；随访一年后，55％患者的二尖瓣返流改善，16％不变，1％的加重。术前高压力阶差、功能性返流的，不伴有肺动脉高压或房颤的患者二尖瓣返流更容易得到改善。近期，Hekimian等的研究[21]提示，二尖瓣返流在TAVI术后7天明显减少且在后期没有明显增加，二尖瓣返流的减少与患者术前左室扩张和收缩功能减弱相关，而与主动脉跨瓣压差、二尖瓣返流病因、二尖瓣前叶与植入器械交错没有关系。TAVI术后二尖瓣返流的改善，可能还与所采用的TAVI系统相关。与CoreValve相比，EdwardsSAPIEN似乎更容易使二尖瓣返流得到改善[22]。这也许与CoreValve在左室流出道中植入更深与二尖瓣前叶接触，且存在持续性张力更容易影响二尖瓣瓣环的形态。此外，CoreValve更容易导致完全性左束支传导阻滞和完全性房室传导阻滞，哪怕植入起搏器，房室同步或者室间同步受到影响，均可能加重二尖瓣返流[23，24]。

二尖瓣返流对主动脉瓣狭窄患者的影响

单纯的主动脉瓣狭窄患者心功能处于代偿阶段时，左室向心性的重塑并不常伴有二尖瓣返流。但是，此类人群还存在其他有可能加重二尖瓣返流的因素：例如伴发的冠心病引起的缺血性二尖瓣返流、主动脉瓣狭窄终末期或伴发主动脉瓣返流造成的左室扩大、左室-左房压力阶差增大等。外科手术高危的重度主动瓣狭窄患者中，中度以上的二尖瓣返流约2-40％。在重度主动脉瓣狭窄合并不同程度二尖瓣返流时，其最佳的治疗方案存在争议：双瓣联合置换增加外科手术的风险；单纯主动脉瓣移植后，功能性二尖瓣返流能够得到改善。根据以往的文献，双瓣联合移植的手术死亡率是单纯主动脉瓣移植术的两倍[23，24]。EuroHeartSurvey中，单纯主动脉瓣置换的风险为0.9-3.9％，而多瓣膜置换术的风险增加至6.5％。在STS国家数据，单纯主动脉瓣置换术的死亡率为4.3-6.4％，而双瓣置换术的死亡率增加至9.6％[24]。此外，双瓣置换相关的远期死亡风险和再次介入风险也是不容忽视的。此外，二尖瓣返流是影响主动脉瓣置换术（TAVR/SAVR）后患者预后的重要因素。中重度二尖瓣返流增加单纯主动脉瓣置换患者的死亡率，主要与充血性心衰、后续的二尖瓣外科手术相关，尤其在术前高跨瓣压差、左房增大或伴有房颤的患者[27]。以往外科手术对重度狭窄的主动脉瓣进行瓣膜置换时，是否对同时存在的不同程度的二尖瓣返流进行干预，主要取决于二尖瓣返流的病因及严重程度[28]。器质性重度二尖瓣返流在可行时应行二尖瓣修复术[3]，但在出现风湿性病变，严重瓣膜脱垂或瓣叶瓣环钙化时，更倾向于进行二尖瓣置换。中度二尖瓣返流对外科主动脉瓣置换患者预后的影响存在争议，这可能归因于各研究设计及入选标准不同。功能性主动脉瓣返流似乎不影响主动脉瓣置换术后患者的生存[29,10]，但是，在主动脉瓣置换的同时对二尖瓣进行干预的患者，左心室逆重构较多且充血性心力衰竭的发生较少[10]。

早期TAVI的研究，因为无法对二尖瓣返流进行介入干预，往往不纳入中度以上的二尖瓣返流患者，导致误认为重度二尖瓣返流为TAVI的禁忌症。而后的观察发现，部分伴有二尖瓣返流的患者，TAVI术后二尖瓣返流均能得到一定程；度的改善。但是，中重度的二尖瓣返流可能增加TAVI手术的短期死亡率：AugustoD’Onofrio等回顾性地分析了名接受TAVI的患者，24.4％伴有2+二尖瓣返流的患者；与正常组相比，这些患者的EuroScore更高(27±16vs.20±11％,P0.),LVEF更低(49±13vs.57±12％,P=0.),肺动脉收缩压更高(50±17vs.39±10mmHg，P0.),左室舒张末容积指数更大(78±29vs.66±20ml/m2,P=0.)；两组患者TAVI术中院内死亡率分别为3％和9.3％（p=0.10），随访20个月两组患者的生存率无明显差别（二尖瓣返流组78±8vs对照组75±6％，p:n.s）[30]。PARTNER研究亚组分析[31]中，术前重度的二尖瓣返流增加外科主动脉瓣置换术后2年的死亡率，而对接受TAVI的患者无影响。这提示TAVI也许是合并中重度二尖瓣返流的外科手术高危的重度主动脉瓣狭窄患者一种治疗选择。而ToggweilerS的研究结果则相反，中重度二尖瓣返流增加TAVI术后早期的死亡率，而对术后晚期的死亡率没有影响[32]。三者的结果不同，可能与后者的研究中，术前重度二尖瓣返流患者的比例，较前两者高有关。

未来的治疗策略

重度主动脉瓣狭窄需要多学科的合作并制定治疗策略：包括心内科医生、心外科医生及麻醉医生等；此外，还应该结合当地的医疗水平、学科发展现状和患者及其家属的意愿[33]。经导管主动脉瓣植入术（TAVI）与经导管二尖瓣钳夹术（MitraClip）为外科手术高危的重度主动脉瓣狭窄和重度二尖瓣返流患者提供了一种侵入性更小的治疗手段。目前的循证医学证据或指南仅针对单一的瓣膜病变（表一列举了目前ESC/EACTS和ACC/AHA瓣膜病管理指南对TAVI和MitraClip这两项经导管瓣膜介入术的推荐），而联合瓣膜病的治疗在以往外科手术治疗的指南中没有进行相应的总结和推荐[3,6,34]。合并不同程度的二尖瓣返流，外科主动脉瓣置换的风险增加；主动脉瓣置换术（TAVR/SAVR）后仍存在的二尖瓣返流也是影响患者预后的重要因素。对于接受侵入性更小的TAVI手术的患者，中重度的二尖瓣返流可能增加TAVI手术的短期死亡率，至于对患者远期预后的影响尚缺少研究数据；尤其是近年来对TAVI适应征不断拓展，术前存在或术后新出现的二尖瓣返流，需要在不同阶段对二尖瓣病变的原因、严重程度及（再次）干预的可能性和风险进行评估。MitraClip为外科手术高危的重度二尖瓣返流患者提供了介入治疗的可能[9]，也使得分阶段对外科手术禁忌或高危患者进行联合瓣膜病的介入治疗成为可能[35，36，37]。

但是，目前不管是TAVI或是MitraClip都没有建立相应经导管介入手术的危险评估方式，瓣膜病的治疗策略都是依赖于外科手术的危险分层决定。而对于“外科手术中危”患者的主动脉瓣治疗策略和对“TAVI高危”的界定可能是今后临床试验需要进一步界定临床适应征[38]。对二尖瓣返流的干预策略不仅仅根据其病因及严重程度，还需要进一步考虑主动脉瓣置换（SAVR/TAVI）后二尖瓣返流改善的可能性、经导管介入治疗的可能性。图一中总结了未来一段时间内，合并不同程度二尖瓣返流的重度主动脉瓣狭窄患者治疗策略的决定因素。对于外科手术低危的合并中重度二尖瓣返流的重度主动脉瓣狭窄患者，外科手术置换主动脉瓣的同时进行二尖瓣的干预。McCarthyFH[39]等回顾性地比较了40对临床情况匹配的（仅进行AVR的STS评分：9.9±3.1versus9.3±3.4,p=0.61）、伴有中度以上二尖瓣返流的重度主动脉瓣狭窄患者,接受主动脉瓣置换+二尖瓣修复/置换(AVR+MVR）或TAVI的患者的30天死亡率没有显著性差异（7.5％versus2.5％,p=0.6），术后二尖瓣返流均得到明显改善；但是，AVR+MVR组的患者二尖瓣返流改善得更加明显(-2.33±1.23vs-0.88±0.79,p0.)。在术后30天存活的患者中，接受AVR+MVR组的中期生存率要明显优于TAVI组(logrankp=0.04)。该研究中，两组患者的手术相关的短期死亡虽然没有统计学差异，但不可否认的是，AVR+MVR的手术死亡及并发症的风险要高于TAVI；此外，该研究还提示TAVI术后仍然存在的二尖瓣返流对患者的预后存在不良影响。在以往的研究中[40,41]，伴有中度二尖瓣返流的重度主动脉瓣狭窄患者接受单纯的AVR或AVR+主动脉根部置换、AVR+MVR，尽管AVR+MVR组的患者围手术期的死亡率无差别且二尖瓣返流有较大程度的改善，但二尖瓣返流的改善对患者的生存并没有影响。因此，TAVI术后未能改善的中重度二尖瓣返流对患者的影响，还需要在今后的临床研究中加以明确。

SAVR或TAVI术后存在的中度以上的二尖瓣返流，外科进行二尖瓣置换或修复手术的风险是明显增加的[42]。经导管二尖瓣修复术成为外科手术高危的重度二尖瓣返流患者的一个侵入性更小的选择[43]。这种经导管的瓣膜介入在特定的高危患者中的分阶段应用，减少不必要的外科二尖瓣修复或置换，有助于患者手术风险的降低（见图一）：为既往AVR术后产生重度二尖瓣返流的患者提供了再次瓣膜介入的可能性；ConradiL等报道了一例伴有重度二尖瓣返流的升主动脉夹层致重度主动脉瓣返流患者，术前评估的logEuroSCORE的死亡风险为30.9％；该患者经讨论后采取了先进行MitraClip减少二尖瓣返流，避免了在后续进行的AVR+升主动脉置换时对二尖瓣的处理，降低了患者术中及术后的风险[44]；此外，MitraClip与TAVI分阶段进行，还为特定的联合瓣膜病提供了完全经导管的瓣膜介入手段：KischeS等报道了该中心-年进行TAVI术后重度二尖瓣返流未能改善的患者（17/，6.7％），12名有症状的患者进一步接受了MitraClip的治疗，手术成功率为％，六月后的心脏彩超证实患者的LVEF（37.2±9.9vs.43.5±10.7％,p0.0）并且心功能状态得到改善[10]。但是，MitraClip对患者的二尖瓣超声筛选有一定的要求，例如:1返流主要位于A2P2区，且该二区无明显钙化或瓣中裂，二尖瓣需要有足够的钳夹区域；2二尖瓣瓣口面积＞4cm2；3若为功能性返流，二尖瓣关闭时瓣尖接合长度＞2mm，深度＜11mm；4若为器质性返流呈连枷样改变，连枷间隙＜10mm，宽度＜15mm；5左室收缩末内径55mm，LVEF25％[45]。目前正在研发的经冠状窦二尖瓣环成形术（transcathetermitralvalveannuloplasty，TMVA）[46]和经导管二尖瓣植入术[7]可能可以作为MitraClip的补充或取代。

综上所述，经导管心脏瓣膜植入/修复技术的发展，目前已成为外科手术高危或禁忌患者的一种治疗手段，如何筛选合适的患者，并根据患者的实际病情制定最佳的治疗方案，是未来多学科组成的心脏团队所面临的挑战；此外，对于特定的联合心脏瓣膜病患者，可以采取分阶段杂交或分阶段完全经导管的瓣膜治疗，降低患者的手术风险，改善患者的手术预后，值得所有心脏团队的医生思考及在今后的临床工作中加以实践。

Table1ESC/EACTS和ACC/AHA瓣膜病指南对TAVI和MitraClip的推荐

ESC/EACTSguidelines

ACC/AHAguidelines

TAVI

TAVIisindicatedinpatientswithseveresymptomaticASwhoarenotsuitableforAVRasassessedbya‘heartteam’andwhoarelikelytogainimprovementintheirqualityoflifeandtohavealifeexpectancyofmorethan1yearafterconsiderationoftheir







































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