我是未来EASD2017对2型糖尿病的

9月11日

葡萄牙里斯本

年欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会开幕前夕，一场聚焦于未来的2型糖尿病科学和临床的卫星会提前开启，在美国华盛顿大学的StevenKahn教授和德国波鸿鲁尔大学的MichaelNauck教授共同主持下，MichaelNauck教授和加拿大多伦多大学的LawrenceLeiter教授就DPP-4抑制剂的10年发展和未来机遇发表精彩演讲，丹麦哥本哈根大学的JensHolst教授和青年研究者NicolaiAlbrechtsen教授、StevenKahn教授和美国杜克大学助教JonathanCampbell教授分别以一老带一新的形式轮番登场演讲，分享了胰高血糖素和氨基酸的新鲜观点及对2型糖尿病胰岛α和β细胞功能的最新认识。

MichaelNauck教授

MichaelNauck教授指出，自年西格列汀获批上市，DPP-4抑制剂已在临床应用逾10年。10年来，我们对DPP-4抑制剂的总体认识是什么？

首先，DPP-4抑制剂的降糖作用已非常明确。研究显示，在二甲双胍基础上，西格列汀治疗2年能够维持良好的降糖作用，与磺脲类格列吡嗪相当；但格列吡嗪+二甲双胍组体重增加，而西格列汀+二甲双胍组体重减轻；此外，在低血糖方面，西格列汀组的低血糖和严重低血糖发生率全面低于磺脲类。

其次，在上市之初，由于DPP-4除GLP-1和GIP外，还有多种生长因子、细胞因子类的多肽底物，因而人们对DPP-4抑制剂的安全性非常担忧。然而，应用时间最长的西格列汀的安全性数据表明，对DPP-4抑制剂各种安全性的顾虑都已解除。

第三，临床Ⅱ/Ⅲ期研究提示DPP-4抑制剂具有有益的心血管作用，例如在小鼠心肌缺血模型中研究显示，西格列汀治疗组患者的心肌梗死面积显著低于对照组，尽管死亡率无显著差异。但这种有益作用为何没有转化为心血管终点试验（CVOT）中事件的减少？TECOS研究主要复合心血管终点非劣于对照组。分析发现，治疗伊始西格列汀组和安慰剂组的平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平都不是很高，约为7.3%，随访48个月两组的平均HbA1c差异仅为-0.29%（图1）。血糖控制仍然是降糖药获益的主要因素，因此DPP-4抑制剂的心血管获益尚未被证实的原因可能在于，需要观察更长时间，或血糖的降低达到一定水平才能发生。

图1TECOS研究两组的HbA1c水平

第四，DPP-4抑制剂是否有微血管益处？有研究显示，利格列汀可降低蛋白尿，这一作用独立于HbA1c的变化，这提示DPP-4抑制剂可能有重要的微血管益处。

最后，我们是否已完全认识了DPP-4抑制剂的作用机制？Nauck教授的研究显示，DPP-4抑制剂通过GLP-1途径介导的作用仅占其血糖调节作用的一部分，另有约50%的作用是非GLP-1途径介导的；同时正如StevenKahn教授所报告，人胰岛也有GLP-1的分泌，胰岛而不是肠道分泌的GLP-1对于exendin（9-39）诱导的糖耐量受损是必须的。因此，我们还需要进行更多研究以完全明确DPP-4抑制剂的降糖作用机制。

LawrenceLeiter教授

LawrenceLeiter教授指出，SAVORTIMI53、EXAMINE和TECOS这三项已完成的DPP-4抑制剂CVOT的主要终点均为中性结果，未增加也未降低心血管风险。不过，在心衰住院方面，SAVORTIMI53研究中，沙格列汀组较安慰剂组显著升高。这方面，不同DPP-4抑制剂是否存在差异？正在进行的MEASURE-HF研究将有可能回答此问题，该研究旨在慢性心衰患者中比较沙格列汀和西格列汀治疗对患者左心室舒张末容积指数的影响。

在临床实践中，已发生心血管疾病的2型糖尿病患者只是少数（心血管疾病13%、心血管疾病+慢性肾脏病8.6%，共21.6%），有62.9%的2型糖尿病患者既无心血管疾病也无慢性肾脏病。2型糖尿病的主要治疗目标还是通过控制血糖降低并发症发生风险。对既往ACCORD、ADVANCE、UKPDS、VADT研究的荟萃分析表明，强化控制血糖能够降低糖尿病并发症发生风险，尤其是微血管并发症。分析显示，降糖治疗组与对照组间累计血糖暴露（%HbA1c×年）的差异与主要不良心血管事件（MACE）或替代终点事件的风险下降强相关，近期公布的获得阳性结果的EMPA-REG研究、LEADER研究和SUSTAIN6研究较既往降低了更多MACE风险，这可能与降糖作用部分相关。然而，大多数治疗组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平仍然较高。

良好的血糖控制仍然是糖尿病综合风险管理策略的重要组成。对于具有良好血糖控制作用，心血管作用为中性的DPP-4抑制剂，未来仍有广阔前景：

首先是在院内患者管理中的应用，Sita-Hospital研究表明，西格列汀+基础胰岛素与基础-餐时方案有同样良好的血糖控制作用，而低血糖则有所减少，虽然未达到显著差异。

其次，老年糖尿病患者由于有更高的动脉粥样硬化负担、更多的并发症、服用多种药物、肾功能减低、更高的低血糖风险以及一些社会和经济因素，其临床管理存在很多挑战。但很多常用的降糖药都存在一定的局限性，如磺脲类和胰岛素可能增加体重和低血糖、认知减退的老年患者注射胰岛素和GLP-1受体激动剂比较困难、SGLT-1抑制剂在肾功能不全患者中应用可能存在问题、阿卡波糖可能发生胃肠道副作用、噻唑烷二酮类可能有骨折和心血管不良事件风险等。而DPP-4抑制剂则是一种安全的选择。SAVOR-TIMI53研究中75岁以上和以下组的心血管安全性结果相似，TECOS心血管安全性试验的老年队列在所有主要和次要安全性转归上均与安慰剂组无显著差异。

最后，DPP-4抑制剂还是2型糖尿病合并肾功能不全患者的合适选择，其可用于各期肾功能不全患者，在维持良好疗效基础上（图2），耐受性良好、不增加体重、单药治疗低血糖风险低。

图2西格列汀在不同程度肾损伤患者中均有良好降糖疗效

复杂的激素——胰高血糖素

JensHolst教授

JensHolst教授指出，胰高血糖素可以促进肝糖输出，其分泌由葡萄糖调节；糖尿病患者胰高血糖素异常分泌会促进血糖升高，但过高的胰高血糖素却会引发高氨基酸血症和皮肤疾病，而不一定导致高血糖；下调胰高血糖素的作用导致胰岛α细胞过度分泌和增生，但并不引发低血糖。原来，胰高血糖素不仅促进肝脏的肝糖分解和葡萄糖生成，还会促进肝糖新生和尿素生成。在胰高血糖素瘤患者中研究发现，胰高血糖素也会在肝脏中促使氨基酸中的氮转化为尿素氮，从而消耗了氨基酸，使血氨基酸水平降低、人体消瘦，皮肤的损伤也源于此。因此，胰高血糖素是一种能够调节氨基酸代谢的激素，肝脏-α细胞间的氨基酸负反馈是调节胰高血糖素分泌的重要机制。

NicolaiAlbrechtsen教授

NicolaiAlbrechtsen教授进一步利用动物和人体的研究结果佐证了上述关系。研究表明，胰高血糖素受体通路对于小鼠氨基酸代谢非常重要，阻断该通路影响氨基酸的清除；而在人体，无论有无2型糖尿病，肝功能受损的非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者血胰高血糖素和氨基酸均较非NAFLD显著增高；大样本人群研究也显示，胰高血糖素水平与氨基酸尤其是丙氨酸等非支链氨基酸水平显著相关。这些研究提示肝脏-α细胞轴的存在（图3），但进一步机制尚需要更多研究。

图3肝脏-α细胞轴

StevenKahn教授

JonathanCampbell教授

StevenKahn教授和JonathanCampbell教授通过对话，解析了当前对2型糖尿病α和β细胞功能的最新理解。2型糖尿病胰岛功能受损包括：β细胞功能受损（影响多肽的加工和胰岛素分泌）；α细胞功能受损（胰高血糖素分泌增加）；β细胞数量减少（糖脂毒性和胰岛淀粉样变）；肠促胰素功能受损（GLP-1和GIP作用减低）。既往已知，肠促胰素对葡萄糖的调控作用是由于进食后肠道分泌GLP-1和GIP，二者可促进胰岛β细胞合成和释放胰岛素，GLP-1还可抑制胰高血糖素在胰岛α细胞的分泌，DPP-4酶则使GLP-1和GIP降解失活。

然而，胰岛免疫荧光染色实验发现，在肠道之外，胰岛也能够生成DPP-4，人和猪胰岛是α细胞生成DPP-4，啮齿类则是在胰岛β细胞生成；人胰岛α细胞能够生成GLP-1；小鼠胰岛能够生成GIP。总之，除了肠道，胰岛也能够合成GLP-1、GIP和DPP-4，胰岛中存在肠促胰素作用的近距离调控。此外，除了DPP-4，肠促胰素的调节还存在其他机制，其他胰岛蛋白酶如脑啡肽酶也能够降解胰岛多肽，抑制脑啡肽酶活性也能够增强胰岛功能、改善血糖控制。

会议现场座无虚席

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