骨科常见疾病脊柱关节炎的发病机制

脊柱关节炎的发病机制

Authors:

DavidTYu,MD

AstridvanTubergen,MD,PhD

SectionEditor:

JoachimSieper,MD

DeputyEditor:

PaulLRomain,MD

翻译:

杨丽丽

专题最后更新日期：-01-19.

总结

引言

关键观察结果

以中轴关节为主

滑膜炎

临床观察发现的相关促炎症介质

遗传因素

HLA-B27的作用

致关节炎抗原肽假说

重链同源二聚体假说

HLA-B27错误折叠假说

HLA-B27的经典结构

HLA-B27亚型与疾病的关系

HLA-B27在发病机制中的潜在作用

IL-17A的作用

细菌在发病机制中的作用

消化道在疾病启动中的作用

反应性关节炎

新骨形成及韧带骨赘

患者教育

总结

参考文献

引言脊柱关节炎(spondyloarthritis,SpA；旧称脊柱关节病)代表了一组疾病，包括强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)、未分化脊柱关节炎(undifferentiatedspondyloarthritis,USpA)、反应性关节炎(reactivearthritis,ReA)以及可能伴有银屑病和炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)的关节炎和脊柱炎。依据主要受累部位，SpA还可分为中轴型与外周型。根据有无平片异常，中轴型SpA分为AS和放射学阴性中轴型脊柱关节炎(non-radiographicaxialSpA,nr-axSpA)。

本专题将重点讨论AS的发病机制，其中大部分已经明确。SpA中其他疾病，尤其是nr-axSpA的发病机制与AS的机制很可能密切相关[1]。AS的临床表现及诊疗详见其他专题。(参见“成人中轴型脊柱关节炎(强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎)的临床表现”和“成人中轴型脊柱关节炎(强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎)的诊断及鉴别诊断”和“成人中轴型脊柱关节炎的治疗”)

其他类型SpA的临床内容以及儿童SpA详见其他专题。(参见“成人中轴型脊柱关节炎(强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎)的临床表现”和“放射学阴性中轴型脊柱关节炎、未分化脊柱关节炎及外周型脊柱关节炎”和“反应性关节炎”和“银屑病关节炎的临床表现和诊断”和“炎症性肠病及其他胃肠道疾病相关关节炎的临床表现和诊断”和“儿童脊柱关节炎”)

关键观察结果若干AS关键观察结果展示了一个疾病或事件的关系网，它们共同参与AS的发病机制，对其他类型SpA也有意义[2]：

●AS以中轴型疾病为主，这类病变主要累及中轴关节。(参见下文‘以中轴关节为主’)

●引发体征和症状的患处病理改变包括：炎症、结构破坏以及过度新骨形成。(参见下文‘新骨形成及韧带骨赘’)

●有几种靶向生物制剂可有效控制AS疾病活动。预计这些治疗性生物制剂的靶点(包括TNF-α和IL-17)是介导疾病活动的关键。(参见下文‘临床观察发现的相关促炎症介质’)

●HLA-B27是与AS和其他SpA有关的主要易感基因产物。完全不同的HLA-B27亚型四级结构以及这些分子的生物合成，印证了至少3种关于HLA-B27如何参与AS发病机制的假说。(参见下文‘HLA-B27的作用’)

●研究认为IL-23/IL-17通路有可能是HLA-B27分子结构亚型诱导AS中炎症和骨重塑的重要机制。(参见下文‘IL-17A的作用’)

●遗传特征将AS/SpA发病机制所涉及的不同因素联系在一起。(参见下文‘遗传因素’)

●在不少患者中，AS的启动和维持因素可能位于肠道。(参见下文‘消化道在疾病启动中的作用’)

以中轴关节为主无论通过临床还是影像学检查，AS的最显著特征都是病变主要出现在中轴关节，特别是骶髂关节、脊柱、髋关节和肩关节，但也可能见于一些外周部位，如膝和足跟。主要病理改变是炎症、结构破坏和新骨形成，集中出现在韧带、肌腱、关节囊、纤维软骨、其他软骨结构和骨的毗连处。过去人们将许多这些解剖位点称为附着点(如韧带或肌腱的骨附着处)，有别于滑膜(如动关节中)[3-5]，这些部位的炎症称为附着点炎，而非滑膜炎。

可以通过X线平片、CT或MRI观察骨破坏和新骨形成，骶髂关节受累最具有特征性。骨破坏的影像学表现为骨侵蚀，新骨形成则表现为硬化，并可能导致关节融合。椎骨受累是致残的重要因素。椎骨破坏通常最先见于椎角，椎角新骨形成可导致韧带骨赘。骨破坏和新骨形成也可发生在椎关节突关节。形成的韧带骨赘跨越连接所有椎骨，而且脊柱纵韧带钙化，则形成AS的典型脊柱竹节样影像学表现，但很少见[6]。足跟处也可出现骨刺形式的新骨形成。(参见下文‘新骨形成及韧带骨赘’)

研究者对其中部分解剖位置的病理标本进行过相对有限的检查。在炎症部位发现了T细胞、B细胞、骨髓来源巨噬细胞以及参与血管新生的细胞[7-11]。在椎骨中可发现含有骨破坏性组织蛋白酶K和金属蛋白酶1的破骨细胞[12]。AS椎关节突关节的组织形态学及组织形态计量学分析显示，病变从软骨和骨板变性开始，继而出现关节间软骨融合，最后纤维组织替代骨髓[13]。

尚不清楚这些疾病轴向分布的基础，鉴于AS的这种受累模式，推测病变与生物力学应力有关[14]。附着点炎易感小鼠模型的研究支持这一假设。通过悬挂鼠尾为后肢减负，可预防跟腱处炎症和结构破坏以及新骨形成[15]。另一推测是，因为位于附着点处的特定T细胞诱发了附着点炎，所以病变位于附着点[16,17]。(参见下文‘IL-17A的作用’)

滑膜炎—SpA中滑膜炎的组织病理学类似一种过度固有免疫应答，其最突出的特征是CD+交替活化巨噬细胞增多[18,19]。不像类风湿性关节炎那样通过抗原驱动。膝关节和髋关节的滑膜组织学标本光镜下可见表面纤维蛋白、滑膜衬里细胞增殖、中度淋巴细胞浸润，有时还有大量浆细胞[20,21]。SpA的典型特征是高血管分布评分和迂曲血管模式[21]。

此外，SpA滑膜炎呈肌基因标签基因表达模式，表明所涉及的细胞源自滑膜内膜和滑膜下层的基质细胞，并提示引起SpA改变的主要细胞不是源于造血系[22]。

对骶髂关节开放性手术采集的组织样本进行组织病理学检查，发现存在软骨下肉芽组织、散在的新软骨形成区域及骨炎[23]。关节样本尸检及开放性活检显示了滑膜炎和附着点炎的证据，包括血管翳形成、黏液样骨髓、表层软骨破坏、关节内纤维索、新骨形成及骨性强直[24]。还通过CT引导和MRI检查获取活检标本，其结果显示有密集细胞浸润，其中约50%是CD4+和CD8+T细胞[25,26]。脊柱手术中获取的椎关节突关节样本分析也显示大量T细胞浸润[9]。

临床观察发现的相关促炎症介质针对少数几种通路和细胞因子(包括TNF、还可能有IL-17)进行靶向药物治疗有效，据此认为它们在介导AS疾病活动中发挥非常重要的作用[27]。很多促炎症介质可能参与AS免疫病理生理学相关的通路，但仅少量靶点的靶向治疗制剂证实有效，说明靶向的通路或介质特别重要。基因研究等其他数据也支持这些结论。(参见下文‘遗传因素’)

非甾体抗炎药(nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)是第一组可控制一些AS患者疾病活动性的药物，说明环氧合酶-2依赖性炎症对维持疾病活动性很重要[28]。其后，治疗性试验着重研究NSAIDs耐药的活动性疾病患者，结果发现，专门抑制TNF-α的靶向生物制剂对其中许多患者效果显著[29]。尽管TNF-α可能起关键作用，AS的许多细胞和分子学机制仍不清楚[30]。根据一些初步临床试验报告，另一重要通路涉及IL-17和IL-23[31-33]。(参见下文‘IL-17A的作用’)

遗传因素遗传因素对AS的易感性极为重要，其中以HLA-B27最为突出。AS患者的一级、二级、三级亲属患病风险显著增加(RR分别为94、25和4)[34]。遗传模式为寡基因遗传，基因位点间有相乘交互作用。所涉基因位点数量起初估计为3-9个[35,36]。研究者在年认识到AS与HLA-B27基因有关，且关联最密切(表1)[37,38]。据估计，HLA-B27对AS遗传力的总体贡献约为23.3%[39]。(参见下文‘HLA-B27的作用’)

直到年才发现其他相关基因，此时距发现HLA-B27与AS的关联已近40年。自此，在欧洲[40-42]和中国汉族[43]人群中开展了几项大规模全基因组关联研究(genome-wideassociationstudies,GWAS)。从中发现了总计至少40个其他相关GWAS信号，与HLA-B27不同点在于它们不属于主要组织相容复合体(majorhisto