新型靶向药物PARP抑制剂阻断晚期卵巢癌

彭洋出诊时间 http://news.39.net/bjzkhbzy/210805/9276648.html
本文转载自：中国医学论坛报多次复发且间隔时间不断缩小是晚期卵巢癌治疗遇到的困境之一，多线治疗后甚至会进展为铂耐药，往往预后不良。近年来，PARP抑制剂的出现为卵巢癌的治疗带来了重大突破，多项研究证实在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存时间（PFS），维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。本次我们就将分享一例初始治疗后两度复发，采用尼拉帕利维持治疗后显著延长PFS的病例。01病例回顾基本资料

患者女性，40岁（现45岁），高血压病史5年，服用“硝苯地平”控制血压，否认其他疾病病史和手术史。

治疗经过

?第一阶段：初始手术+术后化疗

患者于年7月因“腹部进行性增大4天伴下腹部胀痛不适3天，加重1天”入院治疗。查体：腹部稍膨隆，盆腔右侧可扪及大小约10cm包块，边界不清，质硬，左侧附件扪及不清。肿瘤标志物检测示CA-.0U/ml，HE-pmol/L。

影像学检查：腹部CT结果示盆腔多发大小不等团块影，边界不清晰，最大者位于下腹部，大小约9.1*7.4*8.6cm，明显强化，密度不均匀，内见低密度无明显强化坏死区，右附件区查见大小约3.0*5.8*4.9cm占位，腹腔网膜及系膜增厚，散在小结节影，腹腔大量积液，考虑Ca占位性病变。

年7月行经腹肿瘤细胞减灭术，术后病理示：卵巢高级别浆液性腺癌，累及子宫肌层近浆膜面、右侧输卵管、双侧闭孔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结、大网膜，未累及子宫内膜、宫颈、左侧输卵管；最终诊断为双侧卵巢高级别浆液性腺癌Ⅲc期（FIGO）。

术后患者接受了为期8周期的含铂化疗治疗（紫杉醇+卡铂），初始治疗后评估为CR，后随访（当时PARP抑制剂尚未上市）。

?第二阶段：第一次复发及复发后治疗

在经历8个月的随访后，患者于年9月检测CA-为47.8U/ml，MRI结果为双侧盆壁及髂血管旁、胰腺颈部上方间隙内、腹膜后多发增大及稍大淋巴结约0.8*1.2cm，考虑转移可能性大；PET/CT结果为胰头旁间隙，腹膜后主动脉旁，髂血管旁间隙及肠系膜根部间隙散在多枚肿大及稍大淋巴结，代谢增高，系转移性淋巴结；腹腔腹膜局部结节样增厚灶，代谢增高，系种植灶。结合病史，考虑病情复发（铂敏感性复发）。

图1患者在随访8个月后出现病情第一次复发

患者病情复发后临床上对其采取6周期含铂化疗方案治疗，CA-降至12.3U/ml。全腹MRI增强结果为双侧盆壁及髂血管旁、胰腺颈部上方间隙内、腹膜后多发增大及稍大淋巴结，较前缩小；左中腹壁层腹膜局部类结节样增厚强化，考虑转移可能，较前缩小。治疗后继续随访。

图2患者第一次复发治疗前后MRI对比

?第三阶段：第二次复发及复发后治疗

在第一次复发治疗结束7个月后，患者于年9月检测CA-为49.5U/ml。MRI结果为双侧盆壁及髂血管旁、胰腺颈部上方间隙内、腹膜后多发增大及稍大淋巴结，考虑转移，均较前增大；网膜、肠系膜区多发小淋巴结显示，较前稍增多，部分较前增大。左中腹壁层腹膜局部类结节样增厚强化，考虑转移，较前增大。结合病史，考虑患者为第二次复发（仍为铂敏感性复发）。

图3患者病情第二次复发出现在第一次复发治疗结束后7个月

随后对该患者采用6周期紫杉醇脂质体+卡铂方案，同时在第2周期联合贝伐珠单抗治疗，CA-降至16.17U/ml。全腹MRI增强结果显示胰腺颈部上方间隙内、腹膜后多发稍大及增大淋巴结，双侧盆壁、髂血管旁、网膜、肠系膜区多发小淋巴结，较前明显缩小。

图4患者第二次复发治疗前后MRI对比

?第四阶段：PARP抑制剂维持治疗

患者不愿接受基因检测，故于年4月患者开始口服尼拉帕利治疗，因患者体重56kg，血小板初始计数*/L，基于RADAR分析将起始剂量定为mgQD，治疗期间仅有轻微恶心呕吐情况，未发生骨髓抑制情况等，未发生剂量减停。维持治疗至今近2年，患者CA-指标稳定，未出现再次复发征象。

图5尼拉帕利维持治疗期间CA-情况

02病例总结

该病例在初始手术+术后化疗后8个月出现第一次复发，再次接受含铂化疗治疗后7个月第二次复发，虽然两次均为铂敏感复发，但间隔时间明显减少。第二次复发后临床采用紫杉醇脂质体+卡铂的化疗方案，同时在第2周期加用贝伐珠单抗进行联合治疗，在治疗结束后遂使用PARP抑制剂尼拉帕利维持治疗，起始剂量定为mgQD。患者自年4月开始口服至今，仅有轻微恶心呕吐情况，未发生骨髓抑制情况等，未发生剂量减停，随访期间CA-保持稳定。这也印证了NORA研究的相关结果——在ITT人群中，尼拉帕利组PFS较安慰剂组显著延长：18.3个月对5.4个月（HR=0.32，95%CI0.23～0.45，P0.)。gBRCA突变亚组PFS延长更显著：尼拉帕利组目前仍未达到中位值，安慰剂组为5.5个月（HR=0.22，95%CI0.12～0.39，P0.)；非gBRCA突变亚组，尼拉帕利组对比安慰剂组PFS也有显著延长：11.1个月对3.9个月（HR=0.40，95%CI0.26～0.61，P0.)。所有预设亚组分析均显示尼拉帕利较安慰剂有显著的生存获益。

03专家点评

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%，与此同时，随着治疗线数的增加，患者中位PFS逐渐缩短，最终由铂敏感复发演变为铂耐药复发，可供选择的治疗方式更加有限。在PARP抑制剂进入卵巢癌临床实践后，PARP抑制剂维持治疗已与手术、化疗共同构成了卵巢癌的标准治疗模式，PARP抑制剂维持治疗可以延长患者无铂治疗间期。

以PARP抑制剂尼拉帕利为例，今年2月尼拉帕利维持治疗铂敏感复发卵巢癌的全国多中心Ⅲ期随机对照试验——NORA研究结果在ESMO年刊《肿瘤学年鉴》（AnnalsofOncology）杂志正式公布，这项针对国内卵巢癌患者的Ⅲ期研究结果显示，ITT人群中位PFS达到18.3个月，较安慰剂组显著延长了超1年，且无论gBRCA突变及非突变亚组还是其他预设亚组，尼拉帕利组均一致显著生存获益。也就是说，不论BRCA突变、还是无突变，尼拉帕利都可以作为维持治疗的首选药物。因此即便本例患者基因检测结果为BRCA野生型，在使用尼拉帕利维持治疗后依然取得了很好的结果：起始mgQD剂量治疗至今近2年，CA-的检测保持稳定，不良反应可控，治疗期间仅有轻微恶心呕吐情况，未发生骨髓抑制情况等，未发生剂量减停。

此外，之所以选择mgQD作为起始剂量，主要是依据NOVA研究的回顾性分析——RADAR分析结果，考虑到本患者体重56kg，血小板初始计数*/L，最终定为mgQD。在NORA研究中，对于基线体重77kg或基线血小板计数/μL的患者也采用了mg/日起始剂量，结果提示疗效与NOVA研究相当甚至更优，这也前瞻性证实了根据体重和血小板基线指标进行调整的个体化起始剂量并不会影响疗效，并且从很大程度上降低了大家所