华法令治疗与血透患者主动脉硬化进展及死亡

血液透析（HD）患者较普通人群心血管死亡风险增高10~20倍。主动脉硬化是慢性肾脏病（CKD）患者非传统的心血管危险因素，动脉钙化在其中起主要作用。基质Gla蛋白（MGP）是一种抗钙化蛋白，在抑制血管钙化中起重要作用。活化MGP需要翻译后修饰γ-羧化的谷氨酸残基，这是一个维生素K依赖的反应，然而90%的CKD3-5期患者存在功能性维生素K缺乏。

华法令是一种维生素K环氧化物还原酶抑制剂，阻碍维生素K循环和MGP的维生素K依赖性羧化。已有动物实验和人体的横断面研究提示血管钙化与华法令治疗有关。但华法令治疗对特别容易出现进展性血管钙化的HD患者主动脉硬化进展速度的影响还不清楚。

年11月的NDT杂志上发表了一篇由加拿大Mac-Way博士等进行的单中心观察性纵向研究报告。该研究发现：华法令治疗与HD患者的主动脉僵硬度进展加速及死亡风险增加有关。

患者纳入标准为：年龄18岁，慢性HD3个月以上，干体重稳定，单室Kt/V1.4，无仍何妨碍血流动力学检测的临床情况（如没有股动脉搏动，收缩压SBP90mmHg），无急性发作的疾病（如感染，急性心衰和活动性出血）。排除标准为：观察期内不能持续使用华法令的患者，还有根据年龄和动脉粥样硬化性心血管疾病无法合适匹配的患者。

使用CompliorSP测定颈-股脉搏波速度（cf-PWV）来反映主动脉僵硬度。通过ELISA法检测血浆维生素K缺乏/拮抗因子Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）的水平反映体内维生素K缺乏的程度。研究的主要预后终点是校正的主动脉硬化进展的速度，次要预后终点是至移植时或至年8月时的生存率。

年至年期间，研究最终确定了18例持续接受华法令治疗的HD患者和54例与之匹配的不接受华法令治疗的HD患者（对照组，1:3匹配）。使用华法令治疗的指征是：房颤（n=8例），维持血管通路通畅（n=7），深静脉血栓形成（n=2）和机械性心脏瓣膜（n=1例）。

基线时两组患者的临床特点和cf-PWV均相似。经过平均29个月的随访，对照组和华法令组中校正的cf-PWV分别增加了（0.86±1.87）m/s和（2.24±2.68）m/s（P=0.）。校正混杂因素后，华法令治疗与主动脉硬化的进展独立相关（P=0.）。在使用华法令的亚组患者中发现华法令治疗时长与主动脉硬化进展没有显著关系。

研究者将不使用华法令的患者分为PIVKA-Ⅱ水平3ng/ml或3ng/ml两亚组进行分析。结果显示主动脉硬化进展速度与反映维生素K状态的PIVKA-Ⅱ水平和华法令治疗呈线性相关趋势，提示主动脉僵硬度进展的效应至少部分是通过维生素K利用度降低所介导的。

研究结束时对照组有30例患者（56%）死亡，华法令治疗组有16例患者（89%）死亡。没有与出血相关的死亡。Kaplan-Meier生存曲线显示华法令治疗组患者具有较低的生存概率。华法令治疗对死亡率影响的未校正和校正的风险比值（HR）分别是2.40（P=0.）和2.53（P=0.）。在Cox回归分析中，年龄、白蛋白、增强指数（AIx）和随访时cf-PMV13.8m/s是死亡率的独立决定因素，而华法令使用不再是一个独立因素。

该研究第一次显示了在HD患者中华法令治疗与主动脉硬化进展加速及死亡风险增加有关。这些结果提示长期华法令治疗带来的心血管获益在HD人群中需要通过前瞻性随机对照临床试验重新进行评估。将来的研究还需要观察纠正维生素K缺乏的治疗在HD患者中的潜在获益。

本文作者：kidney