NEJM2叶主动脉瓣临床综述

NEJM2叶主动脉瓣临床综述

2叶主动脉瓣（BAV）是成人先天性心脏病中最常见的类型之一，发生率约为1.3%。相比其他先天性心脏病其致死率和并发症发生率较高。虽然主动脉瓣狭窄和反流是BAV最常见的并发症，但是主动脉根至主动脉弓近端的任何或所有部位的扩大在这些患者中大约占50%。

现有证据显示BAV患者主动脉扩大的情势多变，这可能表明在份子机制、血液流变学及临床特点方面存在异质性。鉴于此，医院心脏外科的Verma教授等就成人2叶主动脉瓣的基本医治原则、最新研究进展及未来发展方向进行了综述。文章于年5月发表在NEJM杂志上。

基本概念

正常主动脉瓣由三个半月形瓣叶组成。瓣叶附着于主动脉瓣近端，主动脉壁向外膨出构成Valsalva窦或主动脉窦，根据其各自冠状动脉的开口分为左冠窦、右冠窦和无冠窦。每一个瓣叶以半圆形瓣缘附着于主动脉壁，三个瓣叶间的接合点称为接合缘。

典型的BAV由两个不等大的瓣叶构成。左右瓣尖融会（RL融会，构成前后两个瓣叶，即典型融会情势）最常见，其次是右冠窦和无冠窦瓣尖融会（RN融会，构成左右两个瓣叶，称为非典型融会）。左冠窦和无冠窦瓣尖融会最少见。罕见瓣叶对称或无‘脊’构成，即“真二瓣化”。

解剖学上主动脉分为升主动脉（约5cm长，管径mm），主动脉弓，胸主动脉，腹主动脉。主动脉根包括主动脉窦、主动脉瓣和冠状动脉开口；升主动脉始于主动脉根末端（窦管交界），止于无名动脉起始处。主动脉弓由无名动脉起始部份、左颈总动脉和左锁骨下动脉组成（图1）。图1，2叶主动脉瓣的分型，超声心动图和CT典型表现。A，主动脉的解剖结构和3种类型的2叶主动脉瓣；B，左下图为经胸超声心动图，箭头示主动脉窦的正常大小和扩大的升主动脉，AscAO示近端升主动脉，LV示左心室。中间和右下CT图象分别为主动脉弓扩大，升主动脉近弓扩大。

BAV发病率

据报道BAV患者升主动脉扩大的发病率为%，此差异与研究人群、评估方法、主动脉大小阈值的不同和该疾病本身的异质性有关。相比正常人群，成年BAV患者升主动脉管径较粗。

主动脉扩大常从幼年开始，呈进行性发展。相比正常主动脉瓣的同龄人群，先天性BAV儿童升主动脉管径较粗且以更快的速度增长。据报道管状升主动脉扩大的发病率随年龄增长而增加，30岁、岁、岁、岁和60岁五组发病率分别为56%、74%、85%、91%和88%。扩大部位（瓣环、主动脉根或管状升主动脉）不同其发病率也存在明显差异。

2叶主动脉瓣扩大的分型

已提出基于组织学特点、形态学上的瓣膜融会情势和分层聚类分析描写2叶主动脉瓣的分型方案，但均未取得广泛认可。主动脉参与的模式可以分为3种类型来指点进一步的处理。最常见的类型，包括管状升主动脉（尤其是凸面）伴主动脉根不同程度的扩大(图1)。该类型一般年龄较大（50岁），瓣膜狭窄且为RL融会。

其次是单纯管状升主动脉扩大（主动脉根的成份相对较少），常扩大到主动脉弓层面（图1），且存在RN融会。再次是单纯主动脉根扩大（图1），又称主动脉根型，罕见且一般为年轻（40岁）男性主动脉瓣反流患者，且认为该类型的2叶主动脉瓣很有可能与遗传因素有关。

病理生理学特点

2叶主动脉瓣的研究进展得益于遗传学和血流动力学基础，但是那个作用更大仍存在争议，可能两者均起作用。

遗传学证据包括：主动脉病好发于父母是BAV患者的一级亲属中；2叶主动脉瓣患者即便调剂血压、主动脉射血峰值速度和左心室射血时间后主动脉仍有扩大性病变，且功能正常的二尖瓣人群也可观察到不同程度的改变；BAV患者主动脉扩大的发病率远甚于根据主动脉狭窄和主动脉瓣返流严重程度所预测的数值。

伴随x染色体、常染色体显性遗传和家族性遗传的BAV亦有报导，且神经嵴细胞的异常迁移致使BAV和主动脉病产生已成了一种常见的假定。

2叶主动脉瓣的组织学改变原名为动脉中层囊性坏死，是主动脉中层血管平滑肌细胞（SMC）调理通路异常所致使的终究结果。由于血管SMC细胞外基质纤维蛋白原1启动血管SMC从细胞外基质分离，致使基质金属蛋白酶（MMPs）和组织抑制剂共同释放。

造成基质中断、弹性蛋白及弹力纤维层分裂，进一步加速血管SMC的凋亡和中层结构的破坏，以致削弱了主动脉结构的完整性和弹性（图2）。图2，2叶主动脉瓣的病理生理学特点。主动脉的支持和弹性结构由相互交替的弹力纤维层和SMC构成。A，组织学水平，三尖瓣主动脉人群的SMC通过纤维蛋白原1使弹性蛋白和胶原蛋白紧密连接。B，BAV患者可能由于主动脉纤维蛋白原1异常，随SMC从中层结构分离时到达顶峰，且伴随基质金属蛋白酶水平局部骤增，以致细胞外基质完整性破坏和SMC凋亡，该进程可能削弱了主动脉结构的完整性和弹性。

视察发现，即便是功能正常的BAV也可伴随异常的跨瓣膜血流，致使局部动脉壁剪切应力增加，这点可以通过二尖瓣的形态学特点预测，这支持了异常瓣膜血流动力学引发2叶主动脉病的观念。

磁共振成象（MRI）研究表明，RL融会情势致使一部分射血流向右前方的升主动脉壁，然后循右手螺旋方向活动（图3）。局部内壁剪切应力的增加可能是RL瓣膜融会类型造成主动脉根扩大和管状升主动脉非对称扩大的基础。相反，RN瓣膜融会类型引发部份射血流向后方的主动脉壁，使其后方主动脉壁剪切应力增加（见图3），以致主动脉弓扩大。

少数患者的初步视察使人振奋，但仍需在非特定人群及其相干结果中进一步阐明。事实上，3大研究结果均未以瓣膜血流方向来预测疾病的产生。图3，BAV融会类型的形态学特点对主动脉病的影响。BAV形态上的融会为主动脉壁剪切应力的改变及涡流模型奠定了基础。A，RL融会类型致使一部分射血流向右前方的升主动脉壁，然后循右手螺旋方向活动致升主动脉扩大。B，RN融会类型引发部份射血流向后方的主动脉壁使其后方主动脉壁剪切应力增加致主动脉弓扩大。

BAV的进展

主动脉瘤构成和主动脉夹层是BAV的主要并发症，明显，BAV患者的升主动脉扩大速度（0..9mm/年）比正常人群更快。

主动脉管径基线是预测主动脉扩大的一个重要因素。一项88例BAV患者的对比研究显示：初始主动脉管径为mm的患者主动脉扩大速度约2.1毫米/年，主动脉管径60mm患者其速度为5.6mm/年。最近一项例BAV患者的研究表明，通过主动脉管径基线≥40mm与40mm来预测动脉瘤进展，危险比为3.3。

预测2叶主动脉病进展的其他因素包括高龄、男性、收缩压升高，伴主动脉瓣狭窄或返流，和瓣膜的形态学特点（RL融会类型）。前期修复主动脉缩窄可能有助于避免主动脉迅速扩大。

2叶主动脉病的最危险并发症主动脉夹层的发生率一度认为高达5%，但是当代的研究结果显示要低很多。Toronto一项例BAV患者的研究中主动脉夹层的发生率为每一年随访数的0.1%。类似的，明尼苏达州Olmsted县一项例BAV患者的研究显示在平均16±7年的随访期内只有两例患者产生主动夹层，发病率为3.1/人/年，年龄标化后相对危险度为8.4。

患者≥50岁主动脉夹层的发生率为17.4/人/年，超声心动图显示为动脉瘤的患者主动脉夹层的发生率为44.9/人/年。动脉管径45mm或主动脉瓣功能正常时患者没有出现夹层。因此，虽然随着年龄增加主动脉夹层的相对风险较高，但绝对风险很低。并且全部研究的25年存活率与Olmsted县一般人群的存活率一致均为80%。

多项研究结果显示主动脉夹层发生率低表明连续监测和外科干预的意义在于找到夹层产生的主动脉管径阈值。不行手术的实际风险可能更高，由于主动脉扩大患者终究不可避免需要进行手术医治。

例如，Olmsted县研究中32例主动脉管径≥45mm的患者远期主动脉夹层发生率为7%，但是46%的患者接受了主动脉手术。全部研究中，25年内动脉瘤构成和主动脉手术的比率分别为26%和25%，这反应了主动脉病发病率的终究结果。

BAV和主动脉管径50mm的患者接受单纯主动脉瓣膜置换术，将来仍有患主动脉并发症的风险。在主动脉狭窄和主动脉瓣返流的混合组，15年内主动脉管径为mm的患者中无主动脉并发症（需行外科手术、主动脉夹层或死亡）占43%，主动脉管径40mm患者这1比例为86%，表明中度主动脉扩大（即便置换瓣膜）是出现主动脉并发症的一个重要危险因素。

最近一系列主动脉瓣狭窄和伴轻到中度升主动脉动脉扩大患者行主动脉瓣膜置换术后随访期内没有发现主动脉夹层。但是，主动脉瓣膜置换术后的主动脉瓣返流和轻到中度主动脉根扩大患者仍有患并发症的风险。

评估和医治

诊断

经胸超声心动图（TTE）是初期诊断二叶瓣主动脉病的主要手段。虽然TTE能够评估主动脉根和近端升主动脉扩大，但成年人中-远端升主动脉及主动脉弓的成像则比较困难。

这种情况下，应斟酌采取计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）来综合评估升主动脉的情况；如果存在CT或MRI禁忌症，则采取经食管超声心动图来评估。MRI比CT更合适连续监测，由于MRI不会触及辐射曝露的问题。

医治方案的制定原则

总结针对成人无症状2叶主动脉瓣的处理原则。该原则整合了美国、欧洲及加拿大大部分专家意见和视察性研究的基础之上提出。

所有2叶主动脉病患者均应积极处理危险因素，特别是吸烟和高血压。β肾上腺素阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管受体阻滞剂是降压药的首选。β肾上腺素阻滞剂理论上有减小主动脉壁剪切应力的作用，而血管受体阻滞剂已证实能减缓马方综合症病人主动脉的扩大速度。

建议主动脉根或升主动脉管径40mm患者每一年做超声心动图监测，用TTE评估是不是有瓣膜替换或修复的指证。主动脉根或升主动脉管径mm和不伴随瓣膜干预指证的患者，CT或MRI扫描可能可以提供一个参照标准。如果通过超声心动图、CT或MRI延续的成像监测显示扩大速度超过5mm/年可以斟酌外科手术干预。

主动脉根或升主动脉管径为mm的患者，如果伴随瓣膜或冠状动脉手术的适应症，CT或MRI扫描应当可以发现，然后根据主动脉病类型、围手术期风险和外科医生和手术中心的经验制定相应的手术方法。

管状升主动脉扩大患者可以选择升主动脉-前冠状动脉置换术，如果主动脉瓣功能障碍且显示主动脉弓扩大，可以置换主动脉瓣、主动脉根部和升主动脉。升主动脉和主动脉弓扩大患者，可选择主动脉瓣膜及前冠状动脉置换术置换升主动脉和一半主动脉弓。这些手术干预大部分需要深低温循环技术，还有可能需要顺行脑灌注。

单纯主动脉根受累患者，可以选择带瓣人造血管置换主动脉瓣和主动脉根术（Bentall手术）。大多数2叶主动脉病患者在经验丰富的手术中心修复后可以获得良好的医治效果。如果同期行主动脉瓣和升主动脉置换手术，结合非手术因素制定医治方案则尤其重要，如病人的生活方式、长时间抗凝医治和女性患者的未来生育计划等。

主动脉根或升主动脉管径为mm且无换瓣指证的患者，具有以下高危因素如主动脉夹层、破裂、或猝死家族史和主动脉扩大速度5mm/年方可斟酌外科手术。身材矮小患者主动脉瓣区扩大速度10cm2/年也推荐手术。除此之外，建议每一年CT或MRI进行风险分层后再评估。

最初主动脉根或升主动脉管径≥5.0cm患者建议手术，而指南上阈值为≥5.5cm患者推荐个体化医治。欧洲指南建议：存在主动脉缩窄、系统性高血压、夹层家族史及主动脉管径扩大速度2mm/年的高危因素和主动脉根或升主动脉管径≥5.0cm的患者可行主动脉置换手术。

欧洲与美国指南一致认为，患者在成功率高且经验丰富的医疗中心行瓣膜修复和主动脉瓣置换术（主动脉管径为45mm）时，可放宽指证同期行升主动脉置换手术。

年加拿大指南推荐的阈值范围为主动脉管径mm；且认为对拟行主动脉置换术患者选择手术时机和方案时，应斟酌患者体型及个体化差异。

阈值以下50mm且伴随主动脉并发症高危因素（如主动脉增长率高、有主动脉瓣疾病或结缔组织病和遗传综合征等）的患者预防性手术比较适合，但是不适合可能会增加术中并发症风险的患者。该条件是主动脉并发症的远期风险随时间递增，而在经验丰富、死亡率低的医治中心行主动脉瓣置换术患者可下降这些并发症（≤1%）。

特殊人群

怀孕期间，血液动力学参数及主动脉壁产生变化，因此BAV伴主动脉扩大患者产生并发症的风险增加。通常，患BAV且主动脉管径45mm的女性不建议受孕。

主动脉根或升主动脉扩大（管径≥45mm）的运动员，不管有没有瓣膜病，均建议其只能参加低强度的体育竞技运动。BAV患者的一级亲属均应筛查，以排除BAV和无症状性主动脉病的可能。

展望

以先进的成像技术与份子标志物为基础进行风险评估和遗传学检测，以便更好的认识BAV病产生和发展的机制。加拿大国际实验络中心正在进行一项β-受体阻滞剂和血管紧张素受体拮抗剂用于BAV的研究（临床试验注册编号：NCT），该研究目的是评价阿替洛尔和替米沙坦减缓二叶瓣主动脉病进展的作用。

内科医治比较外科医治升主动脉轻度扩大(mm)的临床试验意义深远。未来的研究方向应集中于改良亚组挑选，即哪些患者可从初期干预中获益，哪些患者更合适继续视察。

信源