SGLT2iDAPA研究专区EA

编者按：

糖尿病患者由于机体代谢异常，比正常人更容易发生动脉粥样硬化，而且发展迅速。选择正确的药物和合理的治疗方案可预防和延缓2型糖尿病患者血管动脉粥样硬化，并有效防止和减少血管并发症的发生。在第52届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会的预测和预防大血管疾病专场研讨会上，来自中国医院梁自文教授就SGLT-2抑制剂达格列净对ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化的影响发表了精彩的演讲。

专题报告

　　心血管疾病是糖尿病患者的常见并发症之一，动脉粥样硬化（AS）是糖尿病一种主要的血管并发症，其发病非常复杂，机制尚未完全阐明。高血糖、氧化低密度脂蛋白（LDL）、游离脂肪酸（FFA）均可通过诱导巨噬细胞生成促炎细胞因子，加速慢性炎症状态从而导致AS。NLRP3炎性复合物是先天免疫中的一种细胞间模式识别受体，可激活caspase-1，促进IL-1β、IL-18的分泌，从而引发炎症进而导致AS的发生。

　　既往有研究显示，SGLT-2抑制剂可降低血清及器官中的炎症标志物水平，从而减轻糖尿病患者的器官损害的严重程度。但是目前SGLT-2抑制剂对AS进展及炎症的影响尚未完全阐明，其对血管疾病的直接影响也尚不清楚。医院梁自文教授及其团队在本届EASD上发表的研究（57-Dapagliflozin,aSGLT-2inhibitor,alleviatesatherosclerosisinApoE-/-micebyinhibitingNLRP3inflammasome）旨在观察SGLT-2抑制剂达格列净对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病ApoE-/-小鼠主动脉粥样硬化的影响及其相关机制。

　　该项研究采用高脂饮食喂养STZ诱导的糖尿病ApoE-/-小鼠以创建实验性糖尿病动脉粥样硬化小鼠模型，采用C57BL/6J小鼠作为对照组，并以普通饮食喂养。采用达格列净每日1.0mg/kg或vehicle对ApoE-/-小鼠进行灌胃治疗12周，分离其主动脉行油红O染色分析病变面积，行苏木精-伊红（HE）染色观察病理形态学变化，采用ELISA法测定血清中IL-1β、IL-18、NLRP3炎性复合物的水平，采用免疫荧光法评估病变中巨噬细胞浸润情况及病变的稳定性，采用Westernblot法分析主动脉中NLRP3炎性复合物、IL-1β、IL-18的表达情况。

　　结果显示，在糖尿病及非糖尿病ApoE-/-小鼠中，达格列净可分别使血糖降低43%（P0.01）和28%（P0.05）（表1）；在糖尿病ApoE-/-小鼠中，达格列净还可降低游离脂肪酸及甘油三酯（P0.05）。主动脉的红油O染色结果显示，达格列净可抑制糖尿病ApoE-/-小鼠主动脉粥样硬化的形成（P0.05）（图1）。血清ELISA结果显示，达格列净可降低糖尿病ApoE-/-小鼠的血清IL-1β、IL-18及NLRP3炎性复合物水平（P0.05），但仅能降低非糖尿病ApoE-/-小鼠的血清IL-1β水平（P0.05）（表2）。主动脉根部免疫荧光检测结果显示，达格列净可减轻糖尿病小鼠病变中的巨噬细胞浸润，抑制平滑肌细胞的减少并增加病变的稳定性（图2）。对腹主动脉的Westernblot结果显示，达格列净可抑制糖尿病ApoE-/-小鼠腹主动脉中NLRP3炎性复合物的表达，减少成熟IL-1β及IL-18的生成和释放（图3）。

表1.达格列净治疗后的代谢参数改变

图1.达格列净可抑制糖尿病ApoE-/-小鼠主动脉粥样硬化的形成

表2.达格列净可降低糖尿病ApoE-/-小鼠的血清IL-1β、IL-18水平

图2.达格列净可减轻糖尿病小鼠病变中的巨噬细胞浸润，抑制平滑肌细胞的减少并增加病变的稳定性

图3.达格列净可抑制糖尿病ApoE-/-小鼠腹主动脉中NLRP3炎性复合物的表达，减少成熟IL-1β及IL-18的生成和释放

　　SGLT-2抑制剂达格列净是一种新型降糖药，除降糖外还可降低血压、减轻体重、降低甘油三酯及尿酸并改善胰岛素抵抗。该项研究证实，达格列净可通过降低血糖及血脂、抑制主动脉中巨噬细胞的浸润、减少NLRP3炎性复合物的表达来抑制IL-1β及IL-18的生成及释放，从而减轻炎症反应，以达到缓解动脉粥样硬化病变形成的作用。研究结果再次证实了达格列净在预防和延缓2型糖尿病患者大血管，尤其是心血管疾病上潜在的保护效应，为临床糖尿病管理提供了更多科学数据。

专家采访

　　医院梁自文教授在EASD现场接受采访时指出，临床上糖尿病的发病率很高，严重影响患者的生活质量。大血管病变是重要的终点事件，其主要特征是动脉粥样硬化的形成。预防和延缓糖尿病患者的并发症，尤其是大血管病变对提高患者的生活质量有非常重要的意义。但目前大血管病变，特别是动脉血管硬化的发生机制仍然不清楚，亟需进一步的深入研究。

　　既往研究和实践未发现有降糖药物和治疗方案对大血管病变有益。有研究提示，新型降糖药物SGLT-2抑制剂在有效降糖外，有独特的心血管并发症方面的获益。它对临床糖尿病患者心血疾病，尤其是大血管病变方面的影响引起了我们的　　从大会演讲发布的结果来看，早期使用SGLT-2抑制剂确实可以减少糖尿病发生动脉粥样硬化的数量和发生的范围。当然，这项研究目前仅限于动物实验中，未来需要进一步扩展到糖尿病患者中，也希望SGLT-2抑制剂在未来进入中国市场后能进一步扩大研究规模，延长观察时间，积累更多这方面的研究数据。