独家原创家族性高胆固醇血症的药物治疗

刘震宇，医学博士，医院心内科副主任医师、副教授，科主任助理。擅长疑难复杂心血管疾病的治疗。兼任中华医学会心血管病学分会青年委员会委员兼秘书长、中国高血压联盟理事、中国康复医学会心血管病专业委员会青年委员、医院学会罕见病分会理事、北京医学会罕见病分会常务委员、北京医学会血栓与止血分会青年委员会副主任委员、北京医师协会心血管内科专科医师分会理事、欧洲心脏病学协会会员（FESC）。发表文章10余篇，主编及参与编写、翻译书籍8部。承担多项国家级、医科院级科研项目。

家族性高胆固醇血症（FH）是基因突变所致血脂紊乱，常见的致病基因有低密度脂蛋白（LDL）受体基因、载脂蛋白B（ApoB）基因、前蛋白转换酶枯草溶菌素9型（PCSK9）基因等。FH是早发冠心病的重要原因。诊断主要根据血清LDL-C升高、早发冠心病、黄色瘤、基因检查结果等。目前，治疗FH的药物主要是他汀类，可联合胆固醇吸收抑制剂或胆汁酸螯合剂。近年，多种新型降胆固醇药物已被批准用于FH的治疗，包括PCSK9抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白（MTTP）抑制剂和ApoB合成抑制剂等。（点击文末“阅读原文”可直接下载全文高清PDF）

家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia,FH)是一种常染色体显性遗传病，以血低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)升高为主要表现，可导致早发冠心病［1］。根据在线人类孟德尔遗传数据库(OnlineMendelianInheritanceinMan,OMIM)的数据，杂合子性FH(heterozygousFH,HeFH)在西方人群中的发病率大约为1/～1/，纯合子性FH(homozygousFH,HoFH)极为罕见，发病率大约为百万分之一。

FH常见的突变致病基因有LDL受体基因、载脂蛋白B(apolipoproteinB,ApoB)基因、前蛋白转换酶枯草溶菌素kexin9型(proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9)基因等。FH患者多表现为先天性LDL-C升高，患者长期暴露于高浓度胆固醇之下，易出现早发动脉粥样硬化、早发冠心病、黄色瘤等，常引起过早死亡［1］。对FH进行早期诊断和治疗可降低其早发冠心病的风险［2］。他汀类是目前FH患者的主要治疗药物。但他汀类存在肝功能异常、肌肉损害等不良反应，且在儿童、孕妇中的应用受到限制；而且在FH患者中往往还要联用多种其他降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)、胆汁酸螯合剂考来维仑(colesevelan)和烟酸等。近年，已有多种新型降胆固醇药物被批准上市，如PCSK9抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(microsomaltriglyceridetransferprotein，MTTP)抑制剂(洛美他派，lomitapide，Juxtapide)和ApoB合成抑制剂米泊美生钠(mipomersenNa)等，为FH的药物治疗提供了新的选择。

本文对FH这一罕见疾病的发病机制、临床表现、预后、诊断和治疗现状进行回顾，并对其药物治疗的进展进行介绍。

1　发病机制

FH是一种基因突变所致疾病。年，Brown等［3］在Science杂志上首次发文报道了LDL受体基因突变可导致FH，并因此获得了年的诺贝尔奖。此后，陆续发现ApoB基因、PCSK9基因、LDL受体衔接蛋白1(LDLreceptoradaptorprotein1,LDLRAP1)基因突变均可通过不同机制导致FH。FH多为常染色体显性遗传病，具有基因剂量效应。HeFH是因1个LDL受体等位基因发生突变所致，HoFH可以是因2个LDL受体等位基因均发生同样突变所致，或因LDL受体基因突变的复合杂合子(即2个LDL受体等位基因发生不同突变)所致。此外，少数患者可检测到不同的致病基因同时发生突变。

LDL受体基因位于染色体19p13.1-13.3，包含18个外显子和17个非编码区［1］。LDL受体基因的翻译产物为LDL受体，主要位于肝细胞膜表面，其主要作用是清除外周血中的LDL-C。不同的基因突变可导致LDL受体的功能和活性发生变化，无法清除外周血中的LDL-C，从而导致FH。该类突变在FH患者中所占比例高达93%［2］。根据英国FH的LDL受体基因突变数据库统计(







































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